RITA p53 activador

Inducer of DNA cross-links, not a DNA intercalator.

RITA muestra un patrón altamente selectivo de actividad citotóxica diferencial en las líneas celulares tumorales, debido a la acumulación celular en la fracción citosólica (S100). Este compuesto también inhibe el crecimiento de otras líneas celulares renales, incluidas ACHN y UO-31, con IC50 de 13 μM y 37 μM, respectivamente. [1] El (10 nM) provoca la detención del ciclo celular con acumulación de células en la fase G2-M e induce la fragmentación del ADN y la Apoptosis a 100 nM, ambos con niveles de proteína p53 evaluados. Este químico (30 nM) también induce enlaces cruzados ADN-proteína y ADN-ADN en células A498. Mientras tanto, no tiene efectos sobre la relajación del ADN SV40 superenrollado mediada por top1. [2] Suprime significativamente el crecimiento de las células HCT116 (97%) pero solo inhibe ligeramente el crecimiento de las células HCT116 TP53^-/- (13%). Este compuesto es mucho más eficiente en la supresión del crecimiento en líneas celulares tumorales que expresan p53 de tipo salvaje que en líneas celulares que carecen de p53 y aquellas que expresan p53 mutante. Se une a p53 de longitud completa pero no a la proteína glutatión S-transferasa (GST) o HDM-2 (un regulador clave de p53 está fuertemente respaldado por el rescate de la letalidad embrionaria de MDM2). Este químico bloquea la interacción p53−HDM-2 y la ubiquitinación de p53. Disminuye sustancialmente la cantidad de HDM-2 que se coprecipita con p53, aunque ambas proteínas están reguladas al alza. Este compuesto previene las interacciones entre la GST-p53 purificada y las proteínas His-HDM-2 etiquetadas con 6XHis. [3] Se ha demostrado que induce la Apoptosis al promover la fosforilación de p53Ser46. [4] Este químico induce la activación de p53 junto con la regulación positiva de ASK-1, MKK-4 y c-Jun fosforilados. Induce la activación de la señalización JNK. [5] Pero, por el contrario, otros resultados por resonancia magnética nuclear (RMN) muestran que no bloquea la formación del complejo entre p53 (residuos 1-312) y el dominio de unión a p53 N-terminal de MDM2 (residuos 1-118), lo que es muy probable que la unión de este compuesto requiera la conformación nativa de p53. [6]

RITA es bien tolerado en ratones después de la administración intraperitoneal, sin pérdida de peso observable a dosis de hasta 10 mg/kg durante 1 mes. Después de cinco inyecciones de 0,1 mg/kg de este compuesto, el crecimiento de los tumores HCT116 se suprime en un 40%, sin efectos aparentes en los tumores HCT116 TP53^-/-. A una dosis de 1 o 10 mg/kg, muestra una fuerte actividad antitumoral. Cinco inyecciones de 1 mg/kg de este químico resultan en una disminución de más del doble en la tasa de crecimiento de los xenoinjertos p53-positivos sin ningún efecto en los xenoinjertos p53-nulos. Los tumores HCT116 son un 90% más pequeños en ratones tratados con 10 mg/kg que en ratones de control no tratados. Este compuesto inhibe el crecimiento tumoral de una manera dependiente del p53 de tipo salvaje. [3]