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LY3009120 Raf inhibidor

Cat. No.S7842

LY3009120 (DP-4978) es un potente inhibidor pan-Raf con IC50 de 44 nM, 31-47 nM y 42 nM para A-raf, B-Raf y C-Raf en células A375, respectivamente. Este compuesto induce la autophagy. Fase 1.
LY3009120 Raf inhibidor Chemical Structure

Estructura química

Peso molecular: 424.51

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Control de calidad

Lote: Pureza: 99.08%
99.08

Cultivo celular, tratamiento y concentración de trabajo

Líneas celulares Tipo de ensayo Concentración Tiempo de incubación Formulación Descripción de la actividad PMID
A375 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human A375 cells after 72 hrs by resazurin assay, IC50=0.0092μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to EphA2 in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.02μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to BRAF in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.031μM. 25965804
A375 Function assay 72 hrs Inhibition of BRAF V600E mutant in human A375 cells assessed as inhibition of ERK phosphorylation measured after 72 hrs by ELISA assay, IC50=0.037μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to ZAK in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.039μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to CRAF in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.042μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to ARAF in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.044μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to p38 in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.061μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to FYN in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.091μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to MAP3K1 in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.098μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to EphB4 in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.1μM. 25965804
HCT116 Function assay Inhibition of KRAS G13D mutant in human HCT116 cells assessed as inhibition of ERK phosphorylation by ELISA, IC50=0.15μM. 25965804
A375 Function assay In vivo inhibition of BRAF V600E mutant in human A375 cells xenografted in po dosed NIH nude rat assessed as plasma concentration required to inhibit ERK phosphorylation by 50%, INH=0.165μM. 25965804
HCT116 Antiproliferative assay 67 hrs Antiproliferative activity against human HCT116 cells after 67 hrs by resazurin assay, IC50=0.22μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to CSK in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.29μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to SRC in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.31μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to ABL in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.38μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to IRAK1 in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.39μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to GCN2 in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.45μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to JNK in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.47μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to MAP2K5 in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.8μM. 25965804
A375 Function assay 15 mins Competitive binding affinity to KHS1 in human A375 cells after 15 mins in presence of ATP analogue, IC50=0.97μM. 25965804
HCT116 Function assay <100 nM Paradoxical activation of RAS/RAF/MEK signaling pathway in human HCT116 cells expressing wild type BRAF assessed as ERK phosphorylation at <100 nM 25965804
A375 Function assay Inhibition of desthiobiotin-ATP acylphosphate probe binding to B-Raf in human A375 cells by MS analysis, IC50=0.031μM. 30529543
A375 Function assay Inhibition of desthiobiotin-ATP acylphosphate probe binding to C-Raf in human A375 cells by MS analysis, IC50=0.042μM. 30529543
A375 Function assay Inhibition of desthiobiotin-ATP acylphosphate probe binding to A-Raf in human A375 cells by MS analysis, IC50=0.044μM. 30529543
MV4-11 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human MV4-11 cells after 72 hrs by Cell-Titer Glo assay, IC50=0.1μM. 30529543
SK-MEL-2 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human SK-MEL-2 cells after 72 hrs by Cell-Titer Glo assay, IC50=0.2μM. 30529543
A375 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human A375 cells after 72 hrs by Cell-Titer Glo assay, IC50=0.3μM. 30529543
SW579 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human SW579 cells after 72 hrs by Cell-Titer Glo assay, IC50=0.9μM. 30529543
HT-29 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human HT-29 cells after 72 hrs by Cell-Titer Glo assay, IC50=0.9μM. 30529543
HepG2 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human HepG2 cells after 72 hrs by Cell-Titer Glo assay, IC50=2.6μM. 30529543
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Información química, almacenamiento y estabilidad

Peso molecular 424.51 Fórmula

C23H29FN6O

 Almacenamiento (Desde la fecha de recepción)
Nº CAS 1454682-72-4 Descargar SDF Almacenamiento de soluciones madre

Sinónimos DP-4978 Smiles CC1=CC(=C(C=C1C2=C(N=C3C(=C2)C=NC(=N3)NC)C)NC(=O)NCCC(C)(C)C)F

Solubilidad

In vitro
Lote:

DMSO : 20 mg/mL (47.11 mM)
(El DMSO contaminado con humedad puede reducir la solubilidad. Usar DMSO fresco y anhidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calculadora de Molaridad

Masa Concentración Volumen Peso molecular
Calculadora de Dilución Calculadora de Peso Molecular

In vivo
Lote:

Calculadora de formulación in vivo (Solución clara)

Paso 1: Introduzca la información a continuación (Recomendado: Un animal adicional para tener en cuenta la pérdida durante el experimento)

mg/kg g μL

Paso 2: Introduzca la formulación in vivo (Esto es solo la calculadora, no la formulación. Por favor, contáctenos primero si no hay una formulación in vivo en la sección de Solubilidad.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Resultados del cálculo:

Concentración de trabajo: mg/ml;

Método para preparar el líquido maestro de DMSO: mg fármaco predissuelto en μL DMSO ( Concentración del líquido maestro mg/mL, Por favor, contáctenos primero si la concentración excede la solubilidad del DMSO del lote del fármaco. )

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadirμL PEG300, mezclar y clarificar, luego añadirμL Tween 80, mezclar y clarificar, luego añadir μL ddH2O, mezclar y clarificar.

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadir μL Aceite de maíz, mezclar y clarificar.

Nota: 1. Por favor, asegúrese de que el líquido esté claro antes de añadir el siguiente disolvente.
2. Asegúrese de añadir el (los) disolvente(s) en orden. Debe asegurarse de que la solución obtenida, en la adición anterior, sea una solución clara antes de proceder a añadir el siguiente disolvente. Se pueden utilizar métodos físicos como el vórtice, el ultrasonido o el baño de agua caliente para ayudar a la disolución.

Mecanismo de acción

Targets/IC50/Ki
C-Raf
(Cell-free assay)
4.3 nM
BRAF(V600E)
(Cell-free assay)
5.8 nM
BRAF WT
(Cell-free assay)
15 nM
In vitro
LY3009120 inhibe el crecimiento celular de células A375 y HCT116 con una IC50 de 9,2 y 220 μM, respectivamente. Este compuesto inhibe la tirosina quinasa KDR con una IC50 de 3,9 μM.
Ensayo de quinasa
Medición de la actividad quinasa usando ensayos KiNativ
Los compuestos se criban en lisados de células A375 usando la sonda basada en ATP a 5 µM. Los valores de IC50 se informan en unidades micromolares. Los pellets celulares se resuspenden en cuatro volúmenes de tampón de lisis [25 mM Tris pH 7.6, 150 mM NaCl, 1% CHAPS, 1% Tergitol NP-40 tipo, 1% v/v cóctel de inhibidores de fosfatasa II], se sonicaron usando un sonicador de punta y se homogeneizaron con Dounce. Los lisados se clarificaron por centrifugación a 100.000 g durante 30 min. Los lisados clarificados se filtraron a través de un filtro de jeringa de 0,22 μM y se filtraron en gel en el tampón de reacción [20 mM Hepes pH 7.8, 150 mM NaCl, 0.1% Triton X-100, 1% v/v cóctel de inhibidores de fosfatasa II]. Se añadió MnCl2 al lisado hasta una concentración final de 20 mM antes del tratamiento con inhibidor y el marcado de la sonda. Las concentraciones finales de inhibidor utilizadas para las determinaciones de IC50 fueron 10, 1, 0.1 y 0.01 μM. Los experimentos de competencia con ATP se realizaron a 1.000, 100, 10 y 1 μM de ATP. Todos los tratamientos con inhibidores se realizaron a temperatura ambiente.
In vivo
En ratas portadoras de tumores PDX BRAF V600E ST019VR, LY3009120 (15 o 30 mg/kg, p.o.) muestra una inhibición del crecimiento tumoral dosis-dependiente. En ratas desnudas portadoras de xenoinjertos A375, el tratamiento oral de dosis única con este compuesto (3 a 50 mg/kg, p.o.) muestra una inhibición dosis-dependiente de phospho-ERK, con una dosis para el 50% de inhibición de phospho-ERK (EC50) de 4,36 mg/kg, con una concentración plasmática para lograr el 50% de inhibición de phospho-ERK (EC50) de 68,9 ng/mL o 165 nM.
Referencias

Aplicaciones

Métodos Biomarcadores Imágenes PMID
Western blot Beclin-1 / Mcl-1 / LC3 / p62 p-EGFR / EGFR / p-BRAF / BRAF / p-CRAF / CRAF / p-MEK / MEK / p-AKT / AKT
S7842-WB2
28382170

Información del ensayo clínico

(datos de https://clinicaltrials.gov, actualizado el 2024-05-22)

Número NCT Reclutamiento Condiciones Patrocinador/Colaboradores Fecha de inicio Fases
NCT02014116 Terminated
Neoplasms|Neoplasm Metastasis|Melanoma|Carcinoma Non-Small-Cell Lung|Colorectal Neoplasms
Eli Lilly and Company
 November 26 2013 Phase 1

Soporte técnico

Instrucciones de manipulación

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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Preguntas frecuentes

Pregunta 1:
I am trying to figure out solubility of this compound for in vivo studies. I need some details on the formulation and how it is made to dissolve the chemical?

Respuesta:
It can dissolve in 4% DMSO/30% PEG 300/5% Tween 80/ddH2O at 1 mg/ml clearly, and in 0.5% CMC Na at 30 mg/ml as a suspension.