LY3214996 (Temuterkib) Inhibidor de ERK1/2

Temuterkib (LY3214996) posee un equilibrio óptimo de potencia (hERK1 IC50 5 nM, hERK2 IC50 5nM, pRSK IC50 0,43 µM) y solubilidad[2]. En un perfil de sensibilidad de paneles de células tumorales imparcial para la inhibición de la proliferación celular, las células tumorales con alteraciones de la vía MAPK, incluyendo la mutación de BRAF, NRAS o KRAS, son generalmente sensibles a este compuesto[1].

En modelos de xenoinjertos tumorales, Temuterkib (LY3214996) inhibe el biomarcador PD fosfo-p90RSK1 en tumores y los efectos PD se correlacionan con las exposiciones al compuesto y las actividades antitumorales. Muestra una actividad antitumoral similar o superior en comparación con otros inhibidores de ERK publicados en líneas celulares y modelos de xenoinjertos mutantes de BRAF o RAS. La administración oral de este compuesto como agente único inhibe significativamente el crecimiento tumoral in vivo y es bien tolerada en xenoinjertos o modelos PDX de melanoma mutante de BRAF o NRAS, y cáncer colorrectal, de pulmón y de páncreas mutante de BRAF o KRAS. Además, tiene actividad antitumoral en un modelo de xenoinjerto de melanoma A375 debido a la reactivación de MAPK, y puede tener potencial para el tratamiento de pacientes con melanoma que han fallado las terapias con BRAF. Más importante aún, se puede combinar con agentes en investigación y aprobados en modelos preclínicos, particularmente modelos mutantes de KRAS. El tratamiento combinado con un inhibidor de CDK4/6 es bien tolerado y da como resultado una potente inhibición del crecimiento tumoral o regresión en múltiples modelos de cáncer in vivo, incluidos los cánceres colorrectales y de pulmón de células no pequeñas mutantes de KRAS[1].

Este compuesto tiene buenas propiedades farmacocinéticas (perro, AUCoral 23800 nM*hr, CL 12,1 mL/min/kg, biodisponibilidad 75,4 %), IVTI (TED50 =16 mg/kg pRSK1) y demuestra una eficacia significativa in vivo en varios modelos de xenoinjertos de cáncer humano[2].