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Crenolanib (CP-868596) Inhibidor de PDGFR/FLT3

Cat. No.: S2730

Crenolanib es un potente y selectivo inhibidor de PDGFRα/β con Kd de 2,1 nM/3,2 nM en células CHO, también inhibe potentemente FLT3, sensible a la mutación D842V, no a la mutación V561D, >100 veces más selectivo para PDGFR que c-Kit, VEGFR-2, TIE-2, FGFR-2, EGFR, erbB2 y Src. Crenolanib ayuda a inducir la mitophagy.
Crenolanib (CP-868596) FLT3 Inhibidor Chemical Structure

Estructura química

Peso molecular: 443.54

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Control de calidad (Quality Control)

Lote: Pureza: 99.99%
99.99

Cultivo celular, tratamiento y concentración de trabajo
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Líneas celulares Tipo de ensayo Concentración Tiempo de incubación Formulación Descripción de la actividad PMID
A549 cells Cell viability assay 3.9-1000 nM 72 h a dose-dependent inhibition of cancer cell viability 25328409
MV4-11 Function assay a decrease in mitochondrial matrix protein aconitase hydratase 2 (ACO2) 25328409
MV4-11 Cytotoxicity assay Cytotoxicity against human MV4-11 cells expressing FLT3 ITD mutant, IC50=0.0015μM 31207462
MOLM13 Cytotoxicity assay Cytotoxicity against human MOLM13 cells expressing FLT3 ITD mutant, IC50=0.0049μM 31207462
MV4-11 Cytotoxicity assay 72 hrs Cytotoxicity in human MV4-11 cells assessed as inhibition of cellular viability incubated for 72 hrs by CellTiter-Blue assay, IC50=0.012μM 30742435
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for U-2 OS cells 29435139
Saos-2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh18 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for A673 cells) 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for DAOY cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for U-2 OS cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh41 cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-SH cells 29435139
MV4-11 Cytotoxicity assay 0.5 to 5000 nM 2 to 8 hrs Cytotoxicity in human MV4-11 cells assessed as inhibition of cellular viability at 0.5 to 5000 nM incubated for 2 to 8 hrs followed by compound washout by CellTiter-Glo luminescent assay 30742435
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Información química, almacenamiento y estabilidad (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecular 443.54 Fórmula

C26H29N5O2

 Almacenamiento (Desde la fecha de recepción)
Nº CAS 670220-88-9 Descargar SDF Almacenamiento de soluciones madre

Sinónimos CP-868596, ARO 002 Smiles CC1(COC1)COC2=CC3=C(C=C2)N(C=N3)C4=NC5=C(C=CC=C5N6CCC(CC6)N)C=C4

Solubilidad (Solubility)

In vitro
Lote:

DMSO : 88 mg/mL (198.4 mM)
(El DMSO contaminado con humedad puede reducir la solubilidad. Usar DMSO fresco y anhidro.)

Ethanol : 88 mg/mL

Water : Insoluble

Calculadora de Molaridad

Masa Concentración Volumen Peso molecular
Calculadora de Dilución Calculadora de Peso Molecular

In vivo
Lote:

Calculadora de formulación in vivo (Solución clara)

Paso 1: Introduzca la información a continuación (Recomendado: Un animal adicional para tener en cuenta la pérdida durante el experimento)

mg/kg g μL

Paso 2: Introduzca la formulación in vivo (Esto es solo la calculadora, no la formulación. Por favor, contáctenos primero si no hay una formulación in vivo en la sección de Solubilidad.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Resultados del cálculo:

Concentración de trabajo: mg/ml;

Método para preparar el líquido maestro de DMSO: mg fármaco predissuelto en μL DMSO ( Concentración del líquido maestro mg/mL, Por favor, contáctenos primero si la concentración excede la solubilidad del DMSO del lote del fármaco. )

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadirμL PEG300, mezclar y clarificar, luego añadirμL Tween 80, mezclar y clarificar, luego añadir μL ddH2O, mezclar y clarificar.

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadir μL Aceite de maíz, mezclar y clarificar.

Nota: 1. Por favor, asegúrese de que el líquido esté claro antes de añadir el siguiente disolvente.
2. Asegúrese de añadir el (los) disolvente(s) en orden. Debe asegurarse de que la solución obtenida, en la adición anterior, sea una solución clara antes de proceder a añadir el siguiente disolvente. Se pueden utilizar métodos físicos como el vórtice, el ultrasonido o el baño de agua caliente para ayudar a la disolución.

Mecanismo de acción (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
FLT3
(CHO cells)
0.74 nM(Kd)
PDGFRα
(CHO cells)
2.1 nM(Kd)
PDGFRβ
(CHO cells)
3.2 nM(Kd)
In vitro

Crenolanib is significantly more potent in inhibiting the kinase activity of resistant PDGFRα kinases (D842I, D842V, D842Y, D1842-843IM, and deletion I843). This compound is more potent against D842V in the isogenic model system, with an IC50 of approximately 10 nM. It inhibits the kinase activity of the fusion oncogene in EOL-1 cell line, which is derived from a patient with chronic eosinophilic leukemia and expresses the constitutively activated FIP1L1- PDGFRα fusion kinase, with IC50 = 21 nM. This chemical also inhibits the proliferation of EOL-1 cells with IC50 = 0.2 pM. It inhibits the activation of V561D or D842V-mutant kinases expressed in BaF3 cells with IC50 with 85 nM or 272 nM, respectively. This compound inhibits PDGFRα activation in H1703 non-small cell lung cancer cell line which has 24-fold amplification of the 4q12 region that contains the PDGFRα locus, with IC50 with 26 nM.

It is an orally bioavailable, highly potent and selective PDGFR TKI. This benzimidazole compound has IC50s of 0.9 nM and 1.8 nM for PDGFRA and PDGFRB, respectively.

Ensayo de quinasa
Evaluación bioquímica de la actividad quinasa de PDGFRα
Las células de ovario de hámster chino (CHO) se transfectan transitoriamente con constructos PDGFRα mutados o de tipo salvaje y se tratan con diversas concentraciones de Crenolanib. Los experimentos que involucran ADN recombinante se realizan utilizando condiciones de nivel de bioseguridad 2 de acuerdo con las directrices. Los lisados de proteínas de las líneas celulares se preparan y se someten a inmunoprecipitación utilizando anticuerpos anti-PDGFRα seguidos de inmunotransferencia secuencial para PDGFRα. La densitometría se realiza para cuantificar el efecto del fármaco utilizando el software Photoshop, con el nivel de fosfor-PDGFRα normalizado a la proteína total. Los resultados experimentales de densitometría y proliferación se analizan utilizando el software Calcusyn 2.1 para determinar matemáticamente los valores de IC50. La prueba de suma de rangos de Wilcoxon se utiliza para comparar los valores de IC50 de este compuesto para una mutación dada.
In vivo

This compound, a PDGFR inhibitor, suppresses lung cancer cell proliferation and inhibits tumor growth in vivo
Referencias

Aplicaciones (Applications)

Métodos Biomarcadores Imágenes PMID
Western blot pKIT / KIT pFLT3 / FLT3 / pERK / ERK / pS6 / S6 pAKT / AKT / pMAPK / MAPK / pSTAT5 / STAT5
S2730-WB3
24623852
Growth inhibition assay Cell viability
S2730-viability1
24623852

Información del ensayo clínico (Clinical Trial Information)

(datos de https://clinicaltrials.gov, actualizado el 2024-05-22)

Número NCT Reclutamiento Condiciones Patrocinador/Colaboradores Fecha de inicio Fases
NCT00949624 Completed
Advanced Solid Tumors
Arog Pharmaceuticals Inc.
 December 2005 Phase 1