Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate FLT3 inhibidor

Dovitinib inhibe potentemente el crecimiento estimulado por FGF de células B9 que expresan WT y F384L-FGFR3 con un IC50 de 25 nM. Además, Dovitinib inhibe la proliferación de células B9 que expresan cada una de las diversas mutantes activadas de FGFR3. Curiosamente, se observan diferencias mínimas en la sensibilidad de las diferentes mutaciones de FGFR3 a Dovitinib, con un IC50 que oscila entre 70 y 90 nM para cada una de las diversas mutaciones. Las células B9 dependientes de IL-6 que contienen solo el vector (células B9-MINV) son resistentes a la actividad inhibidora de Dovitinib en concentraciones de hasta 1 μM. Dovitinib inhibe la proliferación celular de las células KMS11 (FGFR3-Y373C), OPM2 (FGFR3-K650E) y KMS18 (FGFR3-G384D) con un IC50 de 90 nM (KMS11 y OPM2) y 550 nM, respectivamente. Dovitinib inhibe la fosforilación de ERK1/2 mediada por FGF e induce citotoxicidad en células primarias de mieloma múltiple (MM) que expresan FGFR3. Las BMSCs confieren un grado modesto de resistencia con una inhibición del crecimiento del 44,6 % para las células tratadas con 500 nM de Dovitinib y cultivadas en estroma en comparación con una inhibición del crecimiento del 71,6 % para las células cultivadas sin BMSCs. Dovitinib inhibe la proliferación de M-NFS-60, una línea celular mieloblástica de ratón impulsada por el crecimiento de M-CSF con una concentración efectiva media (EC50) de 220 nM. [1] El tratamiento de células SK-HEP1 con Dovitinib da como resultado una reducción dosis-dependiente en el número de células y un arresto de la fase G2/M con una reducción en las fases G0/G1 y S, inhibición del crecimiento independiente del anclaje y bloqueo de la motilidad celular inducida por bFGF. El IC50 para Dovitinib en células SK-HEP1 es aproximadamente 1,7 μM. Dovitinib también reduce significativamente los niveles basales de fosforilación de FGFR-1, el sustrato 2α de FGFR (FRS2-α) y ERK1/2, pero no de Akt, tanto en células SK-HEP1 como en 21-0208. En células HCC 21-0208, Dovitinib inhibe significativamente la fosforilación inducida por bFGF de FGFR-1, FRS2-α, ERK1/2, pero no de Akt. [2]

Dovitinib induce respuestas citostáticas y citotóxicas in vivo, lo que resulta en la regresión de tumores que expresan FGFR3.[1] Dovitinib muestra una inhibición dosis y exposición dependiente de los receptores tirosina quinasa (RTKs) diana expresados en xenoinjertos tumorales. Dovitinib inhibe potentemente el crecimiento tumoral de seis líneas de CHC. La inhibición de la Angiogenesis se correlacionó con la inactivación de las vías de señalización FGFR/PDGFRβ/VEGFR2. En un modelo ortotópico, Dovitinib inhibe potentemente el crecimiento tumoral primario y la metástasis pulmonar y prolonga significativamente la supervivencia de los ratones. [2] La administración de Dovitinib resulta en una inhibición significativa del crecimiento tumoral y regresiones tumorales, incluyendo tumores grandes y establecidos (500-1.000 mm³). [3]