CC-90003 ERK inhibidor

En ensayos bioquímicos, celulares y de espectrometría de masas de 347 quinasas, se encontró que CC-90003 inhibía fuertemente las actividades quinasas de ERK1 y ERK2 con IC50 en el rango de 10 a 20 nmol/L y tenía buena selectividad de quinasa. En un panel de ensayo bioquímico de 258 quinasas, se encontró una inhibición significativa de 213 quinasas (<50% de inhibición), una inhibición moderada de 28 quinasas (50%–80% de inhibición) y una inhibición >80% de 17 quinasas por este compuesto. En un cribado celular de quinasas ActivX utilizando la línea celular de melanoma A375 BRAF V600E-mutant, solo 5 de 194 quinasas (ERK1, ERK2, MKK4, MKK6 y FAK) fueron inhibidas en >80% a 1 mmol/L de este químico. A la misma concentración, no se encontró inhibición significativa (<14%) en un panel Cerep de 40 enzimas y receptores no quinasas. A través de nuestros análisis iterativos, solo 3 quinasas, además de ERK1/2, fueron inhibidas en células a concentraciones biológicamente relevantes: KDR, FLT3 y PDGFRa. Los tumores con mutaciones BRAF fueron particularmente sensibles a este compuesto. En muchos, pero no todos los casos, tuvo efectos citotóxicos en líneas celulares de PDAC, cáncer de pulmón y cáncer colorrectal con mutaciones KRAS. No inhibe significativamente la proliferación de fibroblastos pulmonares normales o células epiteliales bronquiales[1].

En estudios in vivo de un modelo de xenoinjerto HCT-116, el CC-90003 fue bien tolerado en un rango de dosis (12,5 mg b.i.d.-100 mg qd), aunque las dosis de 50 mpk b.i.d. y 75 mpk b.i.d. causaron mortalidad entre los días 6 y 18 del estudio. Ambos programas de dosificación (qd y b.i.d.) conducen a la inhibición del crecimiento tumoral. Este compuesto inhibe el crecimiento tumoral in vivo de tres modelos PDX mutantes de KRAS[1].