ASP-9521 Dehydrogenase inhibidor

In vitro, ASP9521 inhibió la conversión de androstenediona en testosterona por AKR1C3 recombinante humana y de mono cinomolgo de manera dependiente de la concentración, con valores de IC50 de 11 y 49 nmol/L, respectivamente. En contraste, ASP9521 no inhibió la conversión por los homólogos de rata y ratón (AKR1C1 y AKR1C6, respectivamente) hasta una concentración de 10 μmol/L. ASP9521 mostró una selectividad moderadamente alta (>100 veces) para AKR1C3 humana (IC50: 120 nmol/L) sobre la isoforma humana AKR1C2 (IC50: >20.000 nmol/L)[1].

En modelos murinos con tumores de xenoinjerto CWR22R, la administración oral única de ASP9521 suprimió la producción intratumoral de testosterona inducida por AD de manera dosis-dependiente. Este efecto inhibidor se mantuvo durante 24 h después de una única administración oral de ASP9521. Durante este período de 24 h, la concentración de ASP9521 en plasma disminuyó rápidamente de 771,8 ng/mL (media) a niveles indetectables, mientras que su concentración intratumoral alcanzó su nivel máximo dentro de los 15 minutos posteriores a la administración de ASP9521 y permaneció estable durante 24 h. En ratones desnudos con tumores HEK293 con o sin expresión de AKR1C3, después de una única administración oral de ASP9521, las concentraciones plasmáticas de ASP9521 alcanzaron valores máximos dentro de las 0,25 h (media: 767,3 ng/mL y 648,2 ng/mL para células HEK293 y HEK293-AKR1C3, respectivamente), pero disminuyeron rápidamente a partir de entonces. La acumulación de ASP9521 en el tejido tumoral puede depender de la expresión de AKR1C3. Después de una única administración oral de 1 mg/kg de ASP9521 a ratas, perros y monos, el fármaco se absorbió rápidamente. Los valores de biodisponibilidad fueron del 35 %, 78 % y 58 %, respectivamente. Después de la administración intravenosa de ASP9521 a ratas, perros y monos, las concentraciones plasmáticas del fármaco disminuyeron con valores de t1/2 de 0,2, 1,7 y 5,8 h, respectivamente[1].