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CPI-613 (Devimistat) Inhibidor del metabolismo mitocondrial

Cat. No.: S2776

Devimistat (CPI-613), un análogo del lipoato, inhibe las enzimas mitocondriales piruvato deshidrogenasa (PDH) y α-cetoglutarato deshidrogenasa en la línea celular NCI-H460, interrumpiendo el metabolismo mitocondrial de las células tumorales. CPI-613 induce apoptosis en células de cáncer de páncreas. Fase 2.
CPI-613 (Devimistat) Dehydrogenase Inhibidor Chemical Structure

Estructura química

Peso molecular: 388.59

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Control de calidad (Quality Control)

Lote: Pureza: 99.03%
99.03

Cultivo celular, tratamiento y concentración de trabajo
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Líneas celulares Tipo de ensayo Concentración Tiempo de incubación Formulación Descripción de la actividad PMID
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells 29435139
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Información química, almacenamiento y estabilidad (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecular 388.59 Fórmula

C22H28O2S2

 Almacenamiento (Desde la fecha de recepción)
Nº CAS 95809-78-2 Descargar SDF Almacenamiento de soluciones madre

Sinónimos N/A Smiles C1=CC=C(C=C1)CSCCC(CCCCC(=O)O)SCC2=CC=CC=C2

Solubilidad (Solubility)

In vitro
Lote:

DMSO : 77 mg/mL (198.15 mM)
(El DMSO contaminado con humedad puede reducir la solubilidad. Usar DMSO fresco y anhidro.)

Ethanol : 77 mg/mL

Water : Insoluble

Calculadora de Molaridad

Masa Concentración Volumen Peso molecular
Calculadora de Dilución Calculadora de Peso Molecular

In vivo
Lote:

Calculadora de formulación in vivo (Solución clara)

Paso 1: Introduzca la información a continuación (Recomendado: Un animal adicional para tener en cuenta la pérdida durante el experimento)

mg/kg g μL

Paso 2: Introduzca la formulación in vivo (Esto es solo la calculadora, no la formulación. Por favor, contáctenos primero si no hay una formulación in vivo en la sección de Solubilidad.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Resultados del cálculo:

Concentración de trabajo: mg/ml;

Método para preparar el líquido maestro de DMSO: mg fármaco predissuelto en μL DMSO ( Concentración del líquido maestro mg/mL, Por favor, contáctenos primero si la concentración excede la solubilidad del DMSO del lote del fármaco. )

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadirμL PEG300, mezclar y clarificar, luego añadirμL Tween 80, mezclar y clarificar, luego añadir μL ddH2O, mezclar y clarificar.

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadir μL Aceite de maíz, mezclar y clarificar.

Nota: 1. Por favor, asegúrese de que el líquido esté claro antes de añadir el siguiente disolvente.
2. Asegúrese de añadir el (los) disolvente(s) en orden. Debe asegurarse de que la solución obtenida, en la adición anterior, sea una solución clara antes de proceder a añadir el siguiente disolvente. Se pueden utilizar métodos físicos como el vórtice, el ultrasonido o el baño de agua caliente para ayudar a la disolución.

Mecanismo de acción (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
PDH
(NCI-H460 cells)
α-ketoglutarate dehydrogenase
(NCI-H460 cells)
In vitro

Devimistat (CPI-613) produces selective toxicity in vitro against several tumor cell lines, including H460 human lung cancer cells and Saos-2 human sarcoma cells, with EC50 values of 120 μM and 120 μM, respectively. It disrupts H460 cancer cell mitochondrial metabolism, including inhibition of PDH complex activity and loss of mitochondrial membrane potential in a time- and drug dose-dependent fashion. In addition, this compound (240 μM) also induces both apoptotic and non-apoptotic cell death in H460 human lung cancer and Saos-2 human sarcoma cells.

Ensayo de quinasa
Fosforilación de E1α
Las células se siembran y se cultivan durante la noche. Cinco placas por grupo de prueba se tratan con Devimistat (CPI-613) o disolvente. Las células se lisan in situ con 150 μL de tampón de lisis A [455 μL de solubilizador de proteínas Zoom 2D 1, 2,5 μL de Tris base 1M, 5 μL de cóctel inhibidor de proteasas 100X; 5 μL de DTT 2M] y los lisados de las cinco placas se agrupan en un tubo de microfuga de 1,5 mL y se sonicán en hielo durante 15 pasadas al 50% de potencia. Después de una incubación de 10 minutos a temperatura ambiente, se añaden 2,5 μL de dimetilacrilamida (DMA) y los lisados se incuban durante 10 minutos adicionales. Se añaden 5 μL de DTT 2M para neutralizar el exceso de DMA. Los lisados se centrifugan durante 15 minutos y se recupera el sobrenadante. Luego, 40 μL de lisado se mezclan con 0,8 μL de anfolitos pH 3-10, 0,75 μL de DTT 2M y se completan a 150 μL con solubilizador de proteínas Zoom 2D 1. Se cargan 150 μL de muestra en el corredor IPG, y se añaden tiras IPG pH 3-10NL. Las tiras se remojan durante la noche a temperatura ambiente. Se utiliza un protocolo por etapas para el enfoque isoeléctrico (250V, 20min.; 450V 15min; 750 V 15 min 2000V 30 minutos). Para la segunda dimensión, las tiras se tratan durante 15 minutos en tampón de carga 1X, seguido de 15 minutos en tampón de carga 1X más 160 mM de ácido yodoacético. Las tiras se electroforesan en geles NuPAGE 4-12% Bis Tris ZOOM. Las proteínas se transfieren a membranas de PVDF de 4,5 μm. Las serinas 232, 293 y 300 son objetivos de los tres eventos de fosforilación de PDK bien caracterizados que controlan la actividad de E1. Se cargan cantidades iguales de proteína de células tratadas y tratadas con placebo en geles y las transferencias Western se sondean con anticuerpo anti-E1α como control de coincidencia interna o uno de los tres anticuerpos anti-fosfo-E1α.
In vivo

Devimistat (CPI-613) has potent anticancer activity in a human tumor xenograft model of a pancreatic tumor cell (BxPC-3) at 25 mg/kg. Similarly, this compound (10 mg/kg) also produces significant tumor growth inhibition of H460 human non-small cell lung carcinoma in a mouse model. Besides, it produces little or no side-effect toxicity in expected therapeutic dose ranges in large animal models and has the maximum tolerated dose of 100 mg/kg in mice.

Referencias

Aplicaciones (Applications)

Métodos Biomarcadores Imágenes PMID
Western blot pE1α p-AMPK / AMPK
S2776-WB1
25165100

Información del ensayo clínico (Clinical Trial Information)

(datos de https://clinicaltrials.gov, actualizado el 2023-03-10)

Número NCT Reclutamiento Condiciones Patrocinador/Colaboradores Fecha de inicio Fases
NCT05733000 RECRUITING
Advanced Biliary Tract Carcinoma; Advanced Colorectal Carcinoma; Advanced Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma; Advanced Lung Adenocarcinoma; Advanced Malignant Solid Neoplasm; Advanced Ovarian Carcinoma; Advanced Pancreatic Carcinoma; Advanced Urothelial Carcinoma; Clinical Stage III Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8; Clinical Stage IV Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8; Metastatic Biliary Tract Carcinoma; Metastatic Colorectal Carcinoma; Metastatic Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma; Metastatic Lung Adenocarcinoma; Metastatic Ovarian Carcinoma; Metastatic Pancreatic Carcinoma; Metastatic Urothelial Carcinoma; Refractory Biliary Tract Carcinoma; Refractory Colorectal Carcinoma; Refractory Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma; Refractory Lung Adenocarcinoma; Refractory Ovarian Carcinoma; Refractory Pancreatic Carcinoma; Refractory Urothelial Carcinoma; Stage II Pancreatic Cancer AJCC v8; Stage III Colorectal Cancer AJCC v8; Stage III Lung Cancer AJCC v8; Stage III Ovarian Cancer AJCC v8; Stage III Pancreatic Cancer AJCC v8; Stage IV Colorectal Cancer AJCC v8; Stage IV Lung Cancer AJCC v8; Stage IV Ovarian Cancer AJCC v8; Stage IV Pancreatic Cancer AJCC v8
Northwestern University
 2023-03-08 PHASE2
NCT05926206 WITHDRAWN
Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma
University of Michigan Rogel Cancer Center
 2023-07 PHASE1; PHASE2
NCT03793140 COMPLETED
Lymphoma; Leukemia
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
 2018-12-31 PHASE2
NCT06518538 WITHDRAWN
Pancreatic Cancer Stage IV
Cornerstone Pharmaceuticals
 2024-08-15 PHASE2
NCT05325281 TERMINATED
Pancreas Adenocarcinoma
Medical College of Wisconsin
 2022-10-31 PHASE1
NCT05854966 WITHDRAWN
Acute Myeloid Leukemia, in Relapse; Acute Myeloid Leukemia Refractory; Granulocytic Sarcoma
Wake Forest University Health Sciences
 2024-12 PHASE2

Preguntas frecuentes (Frequently Asked Questions)

Pregunta 1:
How to dissolve it for in vivo applications?

Respuesta:
It is a suspension in 1% DMSO+30% polyethylene glycol+1% Tween 80 at 30mg/ml, and is for oral gavage.