TAK-659 Hydrochloride Syk inhibidor

En un ensayo de proliferación celular, TAK-659 muestra inhibición hacia una línea celular dependiente de SYK (OCI-LY10). La sensibilidad a TAK-659 se asocia con mutaciones que afectan la actividad de SYK en linfomas de células B, mientras que TAK-659 no es citotóxico para líneas celulares primarias adherentes o líneas celulares de tumores sólidos. En ensayos de viabilidad celular, se demuestra que TAK-659 es sensible a las líneas celulares dependientes de FLT3-ITD, MV4-11 y MOLM-13, mientras que las WT FLT3 RS4-11 (línea celular ALL) y RA1 (línea celular de linfoma de Burkitt) no son sensibles a TAK-659[1]. En células tumorales humanas cultivadas, TAK-659 inhibe potentemente el crecimiento de líneas celulares de origen hematopoyético, con una concentración que produce una respuesta semimáxima (EC50) que oscila entre 11 y 775 nM en sistemas celulares sensibles (p. ej., linfoma difuso de células B grandes y LMA). En un amplio panel de quinasas, TAK-659 demuestra una selectividad más de 50 veces mayor para SYK y FLT-3 sobre 290 otras proteínas quinasas[2]. El tratamiento con TAK-659 inhibe la activación de Syk y la señalización del BCR en células primarias de LLC y células de linfoma de Burkitt cocultivadas. En células primarias de LLC en cultivo en suspensión, el tratamiento con TAK-659 resulta en una reducción dosis-dependiente de la fosforilación de SykTyr525, Btk, NFκB, ERK1/2 y STAT3 después de la estimulación del BCR. La inhibición de Syk por TAK-659 induce la apoptosis de las células de LLC y anula las señales de supervivencia derivadas del BCR y del cocultivo. TAK-659 inhibe la quimiotaxis hacia BMSC, CXCL12 y CXCL13 en células primarias de LLC, y anula la quimiorresistencia inducida por el microambiente. TAK-659 no inhibe la señalización del TCR y las características moleculares de la activación de células T en células T primarias de pacientes con LLC[3].

TAK-659 bloquea la expresión de CD86 estimulada por anti-IgD (anticuerpo de inmunoglobulina D) en células B periféricas de ratón in vivo. En el modelo de xenoinjerto MV4-11 dependiente de FLT3, TAK-659 muestra regresión tumoral a 60 mg/kg diarios después de 20 días de dosificación[1]. Los datos preliminares de PK plasmática y urinaria muestran que TAK-659 se absorbió rápidamente (Tmax mediana de 2-3 horas), con variabilidad moderada en las exposiciones en estado estacionario (40-50% CV para DN-AUCtau), una relación pico/valle media de 3,2–4,2 y una acumulación media de 2,1 a 2,6 veces después de 15 días de dosificación diaria. El aclaramiento renal (CLr) del fármaco inalterado representa el 30–34% del aclaramiento oral aparente, lo que sugiere una contribución de CLr de ≥30–34% al aclaramiento sistémico de TAK-659. TAK-659 oral tiene un perfil de PK y seguridad aceptable en pacientes con tumores sólidos o linfoma, lo que apoya la dosificación oral diaria continua[4].