TAK-659 Hydrochloride

N.º de catálogoS8442 Lote:S844202

Datos técnicos

Fórmula	C₁₇H₂₁FN₆ .HCl
Peso molecular	380.85	Número CAS	1952251-28-3
Solubilidad (25°C)*	In vitro	Water	3 mg/mL (7.87 mM)
		DMSO	Insoluble
		Ethanol	Insoluble
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción

TAK-659 Hydrochloride es un inhibidor potente y selectivo de la tirosina quinasa del bazo (SYK) con un valor de IC50 de 3,2 nM. Es selectivo frente a la mayoría de otras quinasas, pero potente tanto para SYK como para FLT3.

Objetivos

Syk (Cell-free assay)	FLT3 (Cell-free assay)	ZAP-70 (TR-FRET assays)	JAK3 (Cell-free assay)	VEGFR2 (Cell-free assay)
3.2 nM	4.6 nM	75 nM	114 nM	135 nM

In vitro

En un ensayo de proliferación celular, TAK-659 muestra inhibición hacia una línea celular dependiente de SYK (OCI-LY10). La sensibilidad a TAK-659 se asocia con mutaciones que afectan la actividad de SYK en linfomas de células B, mientras que TAK-659 no es citotóxico para líneas celulares primarias adherentes o líneas celulares de tumores sólidos. En ensayos de viabilidad celular, se demuestra que TAK-659 es sensible a las líneas celulares dependientes de FLT3-ITD, MV4-11 y MOLM-13, mientras que las WT FLT3 RS4-11 (línea celular ALL) y RA1 (línea celular de linfoma de Burkitt) no son sensibles a TAK-659. En células tumorales humanas cultivadas, TAK-659 inhibe potentemente el crecimiento de líneas celulares de origen hematopoyético, con una concentración que produce una respuesta semimáxima (EC50) que oscila entre 11 y 775 nM en sistemas celulares sensibles (p. ej., linfoma difuso de células B grandes y LMA). En un amplio panel de quinasas, TAK-659 demuestra una selectividad más de 50 veces mayor para SYK y FLT-3 sobre 290 otras proteínas quinasas. El tratamiento con TAK-659 inhibe la activación de Syk y la señalización del BCR en células primarias de LLC y células de linfoma de Burkitt cocultivadas. En células primarias de LLC en cultivo en suspensión, el tratamiento con TAK-659 resulta en una reducción dosis-dependiente de la fosforilación de SykTyr525, Btk, NFκB, ERK1/2 y STAT3 después de la estimulación del BCR. La inhibición de Syk por TAK-659 induce la apoptosis de las células de LLC y anula las señales de supervivencia derivadas del BCR y del cocultivo. TAK-659 inhibe la quimiotaxis hacia BMSC, CXCL12 y CXCL13 en células primarias de LLC, y anula la quimiorresistencia inducida por el microambiente. TAK-659 no inhibe la señalización del TCR y las características moleculares de la activación de células T en células T primarias de pacientes con LLC.

In vivo

TAK-659 bloquea la expresión de CD86 estimulada por anti-IgD (anticuerpo de inmunoglobulina D) en células B periféricas de ratón in vivo. En el modelo de xenoinjerto MV4-11 dependiente de FLT3, TAK-659 muestra regresión tumoral a 60 mg/kg diarios después de 20 días de dosificación. Los datos preliminares de PK plasmática y urinaria muestran que TAK-659 se absorbió rápidamente (Tmax mediana de 2-3 horas), con variabilidad moderada en las exposiciones en estado estacionario (40-50% CV para DN-AUCtau), una relación pico/valle media de 3,2–4,2 y una acumulación media de 2,1 a 2,6 veces después de 15 días de dosificación diaria. El aclaramiento renal (CLr) del fármaco inalterado representa el 30–34% del aclaramiento oral aparente, lo que sugiere una contribución de CLr de ≥30–34% al aclaramiento sistémico de TAK-659. TAK-659 oral tiene un perfil de PK y seguridad aceptable en pacientes con tumores sólidos o linfoma, lo que apoya la dosificación oral diaria continua.

Protocolo (de referencia)

Ensayo celular:^{^[1]}	Líneas celulares FLT3-dependent cell lines (MV4-11 and MOLM-13) Concentraciones -- Tiempo de incubación 72 or 96 hours Método Cells are maintained at 37°C in a humidified atmosphere containing 5-8% CO2. In a panel of hematological and solid tumor cell lines, inhibition of cell viability is determined using the soluble tetrazolium salt, MTS. Cells are seeded in 96-well tissue culture plates and are incubated at 37°C/5% CO2 for 24 hours prior to addition of compounds or DMSO vehicle. After 72 or 96 hours of incubation with compounds, MTS conversion by metabolically active cells is determined by measuring the OD490 nm of the wells using a Thermomax microplate reader. To generate concentration-response curves, cells are treated in duplicate with a range of serial compound dilutions. Prior to addition to cells, compound dilutions are prepared in DMSO. Equal amounts of DMSO are added to cells (final concentration is 0.5%). After background correction and normalization against DMSO-treated cells, EC50 values are calculated by curve-fitting these cell viability results using nonlinear regression analysis.
Estudio en animales:^{^[1]}	Modelos animales Athymic nude mice Dosificaciones 10, 30, 60 mg/kg QD Administración by oral gavage

Ensayo celular:^{^[1]}

Líneas celulares
FLT3-dependent cell lines (MV4-11 and MOLM-13)
Concentraciones
--
Tiempo de incubación
72 or 96 hours
Método
Cells are maintained at 37°C in a humidified atmosphere containing 5-8% CO2. In a panel of hematological and solid tumor cell lines, inhibition of cell viability is determined using the soluble tetrazolium salt, MTS. Cells are seeded in 96-well tissue culture plates and are incubated at 37°C/5% CO2 for 24 hours prior to addition of compounds or DMSO vehicle. After 72 or 96 hours of incubation with compounds, MTS conversion by metabolically active cells is determined by measuring the OD490 nm of the wells using a Thermomax microplate reader. To generate concentration-response curves, cells are treated in duplicate with a range of serial compound dilutions. Prior to addition to cells, compound dilutions are prepared in DMSO. Equal amounts of DMSO are added to cells (final concentration is 0.5%). After background correction and normalization against DMSO-treated cells, EC50 values are calculated by curve-fitting these cell viability results using nonlinear regression analysis.

Estudio en animales:^{^[1]}

Modelos animales
Athymic nude mice
Dosificaciones
10, 30, 60 mg/kg QD
Administración
by oral gavage

Referencias

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27839918/
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.e14091
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5352193/

https://ash.confex.com/ash/2016/webprogram/Paper93388.html

Expandir

Sellecks TAK-659 Hydrochloride Ha sido citado por 6 Publicaciones

Repurposing of the Syk inhibitor fostamatinib using a machine learning algorithm [ Exp Ther Med, 2025, 29(6):110]	PubMed: 40242601
Characterization of the Immune-Modulating Properties of Different β-Glucans on Myeloid Dendritic Cells [ Int J Mol Sci, 2024, 25(18)9914]	PubMed: 39337403
Heterogeneity of Patient-Derived Acute Myeloid Leukemia Cells Subjected to SYK In Vitro Inhibition [ Int J Mol Sci, 2022, 23(23)14706]	PubMed: 36499034
Assessment of the effects of Syk and BTK inhibitors on GPVI-mediated platelet signaling and function [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 320(5):C902-C915]	PubMed: 33689480
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, 51]	PubMed: N/A
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, None]	PubMed: None

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