Lanraplenib (GS-SYK) Syk inhibidor

Lanraplenib (GS-SYK) inhibe la fosforilación estimulada por anti-IgM de AKT, BLNK, BTK, ERK, MEK y PKCδ en células B humanas con valores de EC50 de 24–51 nM. Funcionalmente, inhibe la expresión de CD69 y CD86 mediada por anti-IgM en células B (EC50=112±10 nM y 164±15 nM, respectivamente) y la proliferación de células B coestimulada por anti-IgM/anti-CD40 (EC50=108±55 nM). En macrófagos humanos, este compuesto inhibe la liberación de TNFα e IL-1β estimulada por IC (EC50=121±77 nM y 9±17 nM, respectivamente). La proliferación de células T estimulada por anti-CD3/anti-CD28 se inhibe débilmente (EC50=1291±398 nM), con una selectividad >10 veces mayor que la inhibición de la proliferación de células B. En sangre humana, bloquea la fosforilación de SYK, la expresión de CD69 en células B y la expresión de CD63 en basófilos.[1] Además, inhibe la fosforilación inducida por la glicoproteína VI (GPVI) del adaptador para la activación de células T y la fosfolipasa Cγ2, la activación y agregación plaquetaria en sangre entera humana y la unión plaquetaria al colágeno bajo flujo arterial.[2]

Lanraplenib (GS-SYK) demuestra una mejora dosis-dependiente en la puntuación clínica y los parámetros histopatológicos con una dosificación una vez al día en modelos de rata a corto y largo plazo de artritis inducida por colágeno (CIA). Se puede lograr una eficacia significativa con este compuesto a dosis que producen una inhibición de pSYK mínima de <50%.[1] Ex vivo, la agregación plaquetaria estimulada por GPVI se inhibe en monos tratados con él sin un aumento concomitante en el tiempo de sangrado (TS). De manera similar, el GS-9876 administrado oralmente no aumenta el TS en humanos.[2]