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solo para uso en investigación

MK-2461 c-Met inhibitor

Cat. No.: S2774

MK-2461 is a potent, multi-targeted inhibitor for c-Met(WT/mutants) with IC50 of 0.4-2.5 nM, less potent to Ron, Flt1; 8- to 30-fold greater selectivity of c-Met targets versus FGFR1, FGFR2, FGFR3, PDGFRβ, KDR, Flt3, Flt4, TrkA, and TrkB. Phase 1/2.
MK-2461 c-Met inhibitor Chemical Structure

Estructura química

Peso molecular: 495.55

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Control de calidad (Quality Control)

Lote: Pureza: 99.97%
99.97

Información química, almacenamiento y estabilidad (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecular 495.55 Fórmula

C24H25N5O5S

 Almacenamiento (Desde la fecha de recepción)
Nº CAS 917879-39-1 Descargar SDF Almacenamiento de soluciones madre

Sinónimos N/A Smiles CN1C=C(C=N1)C2=CC3=C(C=CC4=C(C3=O)C=C(C=C4)NS(=O)(=O)N(C)CC5COCCO5)N=C2

Solubilidad (Solubility)

In vitro
Lote:

DMSO : 99 mg/mL (199.77 mM)
(El DMSO contaminado con humedad puede reducir la solubilidad. Usar DMSO fresco y anhidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calculadora de Molaridad

Masa Concentración Volumen Peso molecular
Calculadora de Dilución Calculadora de Peso Molecular

In vivo
Lote:

Calculadora de formulación in vivo (Solución clara)

Paso 1: Introduzca la información a continuación (Recomendado: Un animal adicional para tener en cuenta la pérdida durante el experimento)

mg/kg g μL

Paso 2: Introduzca la formulación in vivo (Esto es solo la calculadora, no la formulación. Por favor, contáctenos primero si no hay una formulación in vivo en la sección de Solubilidad.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Resultados del cálculo:

Concentración de trabajo: mg/ml;

Método para preparar el líquido maestro de DMSO: mg fármaco predissuelto en μL DMSO ( Concentración del líquido maestro mg/mL, Por favor, contáctenos primero si la concentración excede la solubilidad del DMSO del lote del fármaco. )

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadirμL PEG300, mezclar y clarificar, luego añadirμL Tween 80, mezclar y clarificar, luego añadir μL ddH2O, mezclar y clarificar.

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadir μL Aceite de maíz, mezclar y clarificar.

Nota: 1. Por favor, asegúrese de que el líquido esté claro antes de añadir el siguiente disolvente.
2. Asegúrese de añadir el (los) disolvente(s) en orden. Debe asegurarse de que la solución obtenida, en la adición anterior, sea una solución clara antes de proceder a añadir el siguiente disolvente. Se pueden utilizar métodos físicos como el vórtice, el ultrasonido o el baño de agua caliente para ayudar a la disolución.

Mecanismo de acción (Mechanism of Action)

Características
Preferentially binds to activated c-Met, distinguished from other known ATP-competitive tyrosine kinase inhibitors (which bind to inactive and active kinases with similar affinity).
Targets/IC50/Ki
c-Met (M1250T)
0.4 nM
c-Met (Y1235D)
0.5 nM
c-Met (Y1230H)
1.0 nM
c-Met (N1100)
1.5 nM
c-Met (Y1230C)
1.5 nM
c-Met
2.5 nM
RON
7 nM
FLT1
10 nM
FLT3
22 nM
PDGFRβ
22 nM
Mer
24 nM
FGFR2
39 nM
KDR
44 nM
TrkA
46 nM
FGFR3
50 nM
TrkB
61 nM
FGFR1
65 nM
FLT4
78 nM
DRAK1
199 nM
JAK2
225 nM
In vitro
MK-2461 also potently inhibits FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB, and Flt4 with IC50 of 65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM, and 78 nM, respectively. Compared with wild-type c-Met, this compound more potently inhibits the activity of oncogenic c-Met kinase mutants such as N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D, and M1250T with IC50 of 1.5 nM, 1.5 nM, 1.0 nM, 0.5 nM, and 0.4 nM, respectively. It binds more strongly to phosphorylated c-Met than to unphosphorylated c-Met. This chemical potently inhibits ATP-induced autophosphorylation of the COOH-terminal docking domain of c-Met, but not the activation loop. In contrast, it inhibits phosphorylation of the activation loop of FGFR2 (Y653/Y654) in Kato III cells and PDGFRα (Y849) in H1703 cells with IC50 of <0.3 μM. It inhibits HGF-induced mitogenesis of 4MBr-5 cells with IC50 of 204 nM, and HGF-induced migration of HPAF II cells with IC50 of 404 nM, as well as HGF-induced branching tubulogenesis of MDCK cells. In addition, this compound potently inhibits IL-3-independent proliferation of 32D cells transformed with Tpr-Met or Tpr-Met (Y362C) mutant with IC50 of ~100 nM. It significantly inhibits the proliferation of a large panel of tumor cell lines, especially potent against tumor cells harbored genomic amplification of MET or FGFR2.
Ensayo de quinasa
Ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo
La fosforilación del péptido N-biotinilado (EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2) catalizada por c-Met se mide mediante un ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo. La CI50 de este compuesto para Ron, Mer, Flt1, Flt3, Flt4, KDR, PDGFRβ, FGFR1, FGFR2, FGFR3, TrkA y TrkB se determina mediante ensayos de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo similares al ensayo de la quinasa c-Met.
In vivo
MK-2461 treatment significantly inhibits c-Met (Y1349) phosphorylation in GTL-16 tumors with IC50 of ~1 μM. Oral administration of this compound at 10 mg/kg, 50 mg/kg, and 100 mg/kg twice daily as well as 200 mg/kg once daily effectively suppresses tumor growth of GTL-16 xenografts in mice by 62%, 77%, 75%, and 90%, respectively. Similarly, this chemical treatment at 134 mg/kg twice daily inhibits the growth of NIH3T3 tumors harboring c-Met single nucleotide mutants T3936C and T3997C, by 78% and 62%, respectively.
Referencias

Información del ensayo clínico (Clinical Trial Information)

(datos de https://clinicaltrials.gov, actualizado el 2024-05-22)

Número NCT Reclutamiento Condiciones Patrocinador/Colaboradores Fecha de inicio Fases
NCT00496353 Completed
Neoplasm
Merck Sharp & Dohme LLC
 June 2007 Phase 1|Phase 2
NCT00518739 Completed
Advanced Cancer
Merck Sharp & Dohme LLC
 February 2007 Phase 1