Crizotinib hydrochloride c-Met inhibidor

El PF-2341066 muestra una potencia similar contra la fosforilación de c-Met en células epiteliales de ratón mIMCD3 o caninas MDCK con un IC50 de 5 nM y 20 nM, respectivamente. El PF-2341066 muestra una actividad mejorada o similar contra las células NIH3T3 diseñadas para expresar los mutantes del sitio de unión al ATP de c-Met V1092I o H1094R o el mutante del bucle P M1250T con un IC50 de 19 nM, 2 nM y 15 nM, respectivamente, en comparación con las células NIH3T3 que expresan el receptor de tipo salvaje con un IC50 de 13 nM. En contraste, se observa un cambio marcado en la potencia de PF-2341066 contra las células diseñadas para expresar los mutantes del bucle de activación de c-Met Y1230C e Y1235D con un IC50 de 127 nM y 92 nM, respectivamente, en comparación con el receptor de tipo salvaje. El PF-2341066 también previene potentemente la fosforilación de c-Met en las células NCI-H69 y HOP92, con un IC50 de 13 nM y 16 nM, respectivamente, que expresan las variantes endógenas de c-Met R988C y T1010I, respectivamente. El PF-2341066 es >1.000 veces selectivo para las RTK VEGFR2 y PDGFRβ, >250 veces selectivo para IRK y Lck, y ~40 a 60 veces selectivo para Tie2, TrkA y TrkB, todo en comparación con c-Met. El PF-2341066 es 20 a 30 veces selectivo para las RTK RON y Axl. En contraste, el PF-2341066 muestra un IC50 casi equivalente de 24 nM contra la variante de fusión oncogénica de la ALK RTK, nucleofosmina (NPM)-anaplastic lymphoma kinase (ALK), expresada por la línea celular de linfoma anaplásico de células grandes humano (ALCL) KARPAS299. El PF-2341066 inhibe los fenotipos neoplásicos dependientes de c-Met de las células cancerosas y los fenotipos angiogénicos de las células endoteliales. El PF-2341066 suprime el crecimiento de las células de carcinoma gástrico humano GTL-16 con un IC50 de 9,7 nM. El PF-2341066 induce la apoptosis en las células GTL-16 con un IC50 de 8,4 nM. El PF-2341066 inhibe la migración e invasión de las células de carcinoma pulmonar humano NCI-H441 estimuladas por HGF con un IC50 de 11 nM y 6,1 nM, respectivamente. El PF-2341066 inhibe la dispersión de células MDCK con un IC50 de 16 nM. El PF-2341066 previene la fosforilación de c-Met estimulada por HGF, la supervivencia celular y la invasión de Matrigel con un IC50 de 11 nM, 14 nM y 35 nM, respectivamente. Además, el PF-2341066 previene la tubulogénesis de ramificación de HMVEC estimulada por suero (formación de tubos vasculares) en geles de fibrina.[4]

En el modelo GTL-16, el PF-2341066 revela la capacidad de causar una marcada regresión de grandes tumores establecidos (>600 mm3) tanto en las cohortes de tratamiento de 50 mg/kg/día como de 75 mg/kg/día, con una disminución del 60 % en el volumen tumoral medio durante el programa de administración de 43 días. En otro estudio, el PF-2341066 muestra la capacidad de inhibir completamente el crecimiento tumoral de GTL-16 durante >3 meses, con solo 1 de 12 ratones mostrando un aumento significativo en el crecimiento tumoral durante el programa de tratamiento de 3 meses a 50 mg/kg/día. En el modelo de CPNM NCI-H441, se observa una disminución del 43 % en el volumen tumoral medio a 50 mg/kg/día durante el ciclo de administración de PF-2341066 de 38 días. En el modelo de CCR Caki-1, se observa una disminución del 53 % en el volumen tumoral medio asociada a una disminución del volumen de cada tumor en al menos un 30 % a 50 mg/kg/día durante el ciclo de administración de PF-2341066 de 33 días. El PF-2341066 también revela una prevención casi completa del crecimiento de tumores establecidos a 50 mg/kg/día en los modelos de xenoinjertos de glioblastoma U87MG o carcinoma prostático PC-3, con un 97 % o 84 % de inhibición en el último día del estudio, respectivamente. En contraste, el PF-2341066 administrado por vía oral a 50 mg/kg/día no inhibe significativamente el crecimiento tumoral en el modelo de carcinoma de mama MDA-MB-231, o el modelo de carcinoma de colon DLD-1. Se observa una reducción significativa dosis-dependiente de las células endoteliales CD31-positivas a 12,5 mg/kg/día, 25 mg/kg/día y 50 mg/kg/día en tumores GTL-16, lo que indica que la inhibición de la MVD muestra una correlación dosis-dependiente con la eficacia antitumoral. El PF-2341066 muestra una reducción significativa dosis-dependiente de los niveles plasmáticos humanos de VEGFA e IL-8 en los modelos GTL-16 y U87MG. Se observa una marcada inhibición de los niveles fosforilados de c-Met, Akt, Erk, PLCλ1 y STAT5 en tumores GTL-16 después de la administración oral de PF-2341066.[4]