zipalertinib (TAS6417) EGFR inhibidor

Zipalertinib (TAS6417) inhibe 25 quinasas distintas de EGFR entre las 255 probadas, con valores de IC50 inferiores a 1.000 nmol/L, lo que fue 100 veces superior a su valor de IC50 contra EGFR WT. Inhibe solo seis quinasas que contienen TXK, BMX, HER4, TEC, BTK y JAK3, con valores de IC50 inferiores a 10 veces los de EGFR WT. Este compuesto inhibe la proliferación de células Ba/F3 impulsadas por diversas mutaciones por inserción del exón 20 de EGFR, con valores de IC50 que oscilan entre 5,05 ± 1,33 nmol/L y 150 ± 53 nmol/L. También suprime el crecimiento de células que expresan mutaciones por inserción del exón 20 del gen EGFR, con un valor de GI50 de 86,5 ± 28,5 nmol/L para las células LXF 2478L y 45,4 ± 2,6 nmol/L para las células NCI-H1975 EGFR D770_N771insSVD. No tiene efecto sobre la proliferación independiente de EGFR en células NCI-H23 o NCI-H460[1].

Zipalertinib (TAS6417) provoca una regresión tumoral persistente in vivo en modelos tumorales impulsados por la inserción del exón 20 de EGFR. La regresión tumoral ocurre rápidamente después del tratamiento y persiste durante el período de tratamiento. El análisis farmacocinético revela que la concentración plasmática de este compuesto, administrado a 50 y 100 mg/kg a ratones, disminuye rápidamente en las primeras 4 horas. En contraste, aunque las dosis efectivas en el modelo de rata exhiben valores de concentración plasmática máxima (Cmax) más bajos que en el modelo de ratón, las concentraciones plasmáticas tienden a ser más persistentes, durando hasta 8 horas. Inhibe el EGFR mutante en tumores, pero no el EGFR WT en tejidos cutáneos, y prolonga la supervivencia de animales con cáncer de pulmón[1].