Delanzomib Proteasome inhibidor

El CEP-18770 demuestra una prevención marginal de las actividades trípticas y peptidil-glutamil del Proteasome.[1] El CEP-18770 inhibe las células de cáncer de ovario A2780, el cáncer de próstata PC3, el H460, el cáncer de colon LoVo, el cáncer de mieloma múltiple RPMI8226 y el linfoma anaplásico no Hodgkin HS-Sultan con valores de IC50 de 13,7, 22,2, 34,2, 11,3, 5,6 y 8,2 nM, respectivamente.[1] El CEP-18770 bloquea la vía de ubiquitina-Proteasome en varios MM y en la línea celular de leucemia mieloide crónica, K562. El CEP-18770 provoca una acumulación de proteínas ubiquitinadas durante 4 a 8 horas.[1] La degradación de IκBα se bloquea completamente mediante el pretratamiento con CEP-18770. El CEP-18770 inhibe significativamente los altos niveles de actividad de NF-κB tanto en células RPMI-8226 como en U266. La supresión de la actividad de unión al ADN de NF-kB dependiente del tiempo y la concentración en líneas celulares de MM por CEP-18770 conduce a una disminución de la expresión de varios genes modulados por NF-κB que median el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales, incluyendo el propio IkBα, la proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X (XIAP), las citocinas proinflamatorias TNF-α e interleucina-1β (IL-1β), la molécula de adhesión intracelular (ICAM1) y el factor pro-angiogénico factor de crecimiento endotelial vascular.[1] La expresión de estos genes mediados por NF-κB se asocia con una respuesta clínica más favorable a este agente, destacando su valor pronóstico potencial en respuesta a la exposición a CEP-18770.[1] La actividad proapoptótica de CEP-18770 contra el MM no se limita únicamente a las líneas celulares de MM derivadas de tumores, sino que se extiende a explantes primarios de MM de pacientes con recaída o refractarios.[1] Además, el CEP-18770 en combinación produce una inhibición sinérgica de la viabilidad de las células de MM in vitro.[2]

El CEP-18770 revela una inhibición sostenida y relacionada con la dosis del peso tumoral relativo. El CEP-18770 conduce a regresiones tumorales completas relacionadas con la dosis, lo que resulta en una incidencia del 50 % de RC a su dosis máxima tolerada (DMT) de 1,2 mg/kg por vía intravenosa.[1] El CEP-18770 revela un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de ratones libres de tumores al finalizar estos estudios (120 días después del trasplante tumoral). La administración oral de CEP-18770 produce una marcada disminución del peso tumoral y una notable incidencia relacionada con la dosis de regresión tumoral completa con cambios mínimos en el peso corporal de los animales durante el curso de los estudios de 120 días.[1]_ELas dosis equiactivas de CEP-18770 revelan una inhibición mayor y más sostenida de la actividad del Proteasome tumoral relacionada con la dosis, correspondiendo temporalmente con la inducción máxima de la actividad de caspasa-3 y 7.[1] La señal apoptótica máxima es 2,5 veces mayor para CEP-18770. En contraste, los perfiles de inhibición del Proteasome de CEP-18870 son comparables en los tejidos periféricos normales de ratón examinados (hígado, pulmones, sangre total y cerebro [sin actividad]) tanto en su magnitud como en su duración.[1] No se detecta inhibición del Proteasome en el tejido cerebral en ningún momento para CEP-18770 o.[1] El agente único CEP-18770 PO también muestra efectos anti-MM marcados en estos modelos de xenoinjerto.[1]