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Semagacestat (LY450139) Secretase inhibidor

Name: Semagacestat (LY450139)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S1594
Rating: 5 (22 reviews)

Cat. No.S1594

Semagacestat (LY450139) es un bloqueador de γ-secretasa para Aβ42, Aβ40 y Aβ38 con IC50 de 10,9 nM, 12,1 nM y 12,0 nM, respectivamente. También inhibe la señalización Notch con IC50 de 14,1 nM en células de glioma humano H4. Este compuesto ha alcanzado los ensayos clínicos de fase 3.

Semagacestat (LY450139) Secretase inhibidor Chemical Structure

Estructura química

Peso molecular: 361.44

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Control de calidad

Lote: Pureza: 99.96%

99.96

Dianas relacionadas	HDAC Caspase Proteasome MMP HCV Protease Cysteine Protease DPP Tyrosinase HIV Protease Serine Protease
Otros Secretase Inhibidores	DAPT RO4929097 (RG-4733) LY411575 Nirogacestat (PF-03084014) Dibenzazepine (YO-01027) Avagacestat (BMS-708163) MK-0752 MDL-28170 L-685,458 NGP 555

Cultivo celular, tratamiento y concentración de trabajo

Líneas celulares	Tipo de ensayo	Descripción de la actividad
CHO cells	Function assay	Inhibition of gamma-secretase in CHO cells assessed expressing APPSw assessed as inhibition of amyloid beta(1 to x) secretion after overnight incubation by ELISA, ED50=0.015 μM
human SH-SY5Y cells	Function assay	Inhibition of gamma secretase-mediated amyloid beta (1 to 40) production in human SH-SY5Y cells, IC50=0.038 μM
African green monkey CV1 cells	Function assay	Inhibition of gamma-secretase expressed in african green monkey CV1 cells coexpressing Gal4 DNA-binding/transactivation domain assessed as inhibition of notch processing by luciferase reporter assay, IC50=0.31623 μM
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Información química, almacenamiento y estabilidad

Peso molecular	361.44	Fórmula	C₁₉H₂₇N₃O₄	Almacenamiento (Desde la fecha de recepción)	3 años-20°Cpolvo
Nº CAS	425386-60-3	Descargar SDF		Almacenamiento de soluciones madre	1 año-80°Cen disolvente 1 mes-20°Cen disolvente
Sinónimos	N/A			Smiles	CC(C)C(C(=O)NC(C)C(=O)NC1C2=CC=CC=C2CCN(C1=O)C)O

Solubilidad

In vitro
Lote:

DMSO : 73 mg/mL (201.96 mM)
(El DMSO contaminado con humedad puede reducir la solubilidad. Usar DMSO fresco y anhidro.)

Ethanol : 41 mg/mL

Water : Insoluble

Calculadora de Molaridad

Masa	Concentración	Volumen	Peso molecular
=	×	×

Calculadora de Dilución Calculadora de Peso Molecular

In vivo Lote:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	0.5% methylcellulose Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, contacte con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.	10.000mg/ml (27.67mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 0.5% methylcellulose clear solution, and mix evenly to form a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

Calculadora de formulación in vivo (Solución clara)

Paso 1: Introduzca la información a continuación (Recomendado: Un animal adicional para tener en cuenta la pérdida durante el experimento)

Dosis: mg/kg Peso promedio de los animales: g Volumen de dosificación por animal:μL Número de animales:

Paso 2: Introduzca la formulación in vivo (Esto es solo la calculadora, no la formulación. Por favor, contáctenos primero si no hay una formulación in vivo en la sección de Solubilidad.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Resultados del cálculo:

Concentración de trabajo: mg/ml;

Método para preparar el líquido maestro de DMSO: mg fármaco predissuelto en μL DMSO ( Concentración del líquido maestro mg/mL, Por favor, contáctenos primero si la concentración excede la solubilidad del DMSO del lote del fármaco. )

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadirμL PEG300, mezclar y clarificar, luego añadirμL Tween 80, mezclar y clarificar, luego añadir μL ddH₂O, mezclar y clarificar.

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadir μL Aceite de maíz, mezclar y clarificar.

Nota: 1. Por favor, asegúrese de que el líquido esté claro antes de añadir el siguiente disolvente.
2. Asegúrese de añadir el (los) disolvente(s) en orden. Debe asegurarse de que la solución obtenida, en la adición anterior, sea una solución clara antes de proceder a añadir el siguiente disolvente. Se pueden utilizar métodos físicos como el vórtice, el ultrasonido o el baño de agua caliente para ayudar a la disolución.

Mecanismo de acción

Características	The best characterized γ-secretase inhibitor that has reached the clinic.
Targets/IC₅₀/Ki	Aβ42 (H4 human glioma cells) 10.9 nM Aβ38 (H4 human glioma cells) 12.0 nM Aβ40 (H4 human glioma cells) 12.1 nM Notch (H4 human glioma cells) 14.1 nM
In vitro	Semagacestat (LY450139) reduce la secreción de Aβ42, Aβ40 y Aβ38 de células de glioma humano H4 que sobreexpresan de forma estable la APP de tipo salvaje humana en el medio de cultivo, con IC50 de 10,9 nM, 12,1 nM y 12,0 nM, respectivamente, sin afectar la viabilidad celular. También aumenta el β-CTF en los lisados celulares con un EC_max de 16,0 nM, y el aumento puede atenuarse inesperadamente a altas concentraciones. Este compuesto inhibe la señalización Notch con una IC50 de 14,1 nM, y muestra una selectividad mínima de ahorro de Notch con una IC50 de Notch/IC50 de Aβ42 de solo 1,3. Provoca una disminución dependiente de la concentración de Aβ40 secretado en el medio con una IC50 de 111 nM de CTX murino que expresa APP murina endógena, pero la formación de Aβ42 murina en CTX es aproximadamente 12 veces menor que la de Aβ40 de acuerdo con los datos para neuronas de ratones de tipo salvaje.
Ensayo de quinasa	Ensayo de procesamiento de APP celular y ensayo de señalización Notch
Ensayo de quinasa	Se tratan células de glioma humano H4 que sobreexpresan de forma estable la APP695 de tipo salvaje humana con Semagacestat (LY450139) a varias concentraciones durante 24 horas. Los niveles de Aβ42, Aβ40 y Aβ38 en los medios se miden utilizando kits ELISA separados. El vector de expresión de la forma constitutivamente activa de Notch (NotchΔE), que codifica las bases 1-60 y 5193-6657 de la región codificante de Notch1 humano (NM_017617), se construye en un vector pcDNA3.1 con una modificación de secuencia de ratón a humano. La actividad de señalización Notch se evalúa utilizando el kit Cignal RBP-Jk Reporter Assay. La proteína RBP-Jk [CSL/CBF1/Su(H)/Lag1] es un factor de transcripción activado con el dominio intracelular de Notch producido por la γ-secretasa. Las células H4 se transfectan transitoriamente con el vector de expresión de NotchΔE humano y el constructo de luciferasa sensible a RBP-Jk utilizando Lipofectamine 2000, y luego se exponen a varias concentraciones de este compuesto durante 16 horas. La señalización Notch se mide en base a la actividad luciferasa en el lisado celular utilizando el sistema Dual-Glo Luciferase Assay System.
In vivo	La administración oral de Semagacestat (LY450139) (1 mg/kg) a ratones Tg2576 transgénicos de APP de 5,5 meses de edad mejora significativamente los déficits de memoria en la memoria de trabajo espacial utilizando la tarea del laberinto en Y, que desaparecen después de 8 días de dosificación subcrónica. Disminuye los niveles hipocampales de Aβ42 y Aβ40 a 10 mg/kg (reducción del 22-23%) y 30 mg/kg (reducción del 36-41%) y aumenta el β-CTF a 0,3-10 mg/kg de manera dosis-dependiente sin inhibición en el procesamiento de otros sustratos de γ-secretasa, como Notch, N-cadherina o EphA4, en el cerebro, pero altera la cognición normal en ratones de tipo salvaje y ratones Tg2576 de 3 meses de edad que no logran restaurar los déficits cognitivos en la prueba del laberinto en Y.
Referencias	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22323718/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19519664/

Información del ensayo clínico

(datos de https://clinicaltrials.gov, actualizado el 2024-05-22)

Número NCT	Reclutamiento	Condiciones	Patrocinador/Colaboradores	Fecha de inicio	Fases
NCT01035138	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	December 2009	Phase 3
NCT00762411	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	September 2008	Phase 3
NCT00594568	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	March 2008	Phase 3
NCT00765115	Completed	Alzheimer Disease	Eli Lilly and Company	July 2006	Phase 1

Soporte técnico

Instrucciones de manipulación

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Si tiene alguna otra consulta, por favor deje un mensaje.

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