Name: Nirogacestat (PF-03084014)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S8018
Rating: 5 (21 reviews)

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Control de calidad (Quality Control)

Lote: Pureza: 99.31%

99.31

Dianas relacionadas	HDAC Caspase Proteasome MMP HCV Protease Cysteine Protease Tyrosinase HIV Protease DPP Serine Protease
Otros Secretase Inhibidores	DAPT RO4929097 (RG-4733) LY411575 Dibenzazepine (YO-01027) MK-0752 Avagacestat (BMS-708163) Semagacestat (LY450139) MDL-28170 L-685,458 NGP 555

Información química, almacenamiento y estabilidad (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecular	489.64	Fórmula	C₂₇H₄₁F₂N₅O	Almacenamiento (Desde la fecha de recepción)	3 años-20°Cpolvo
Nº CAS	1290543-63-3	Descargar SDF		Almacenamiento de soluciones madre	1 año-80°Cen disolvente 1 mes-20°Cen disolvente
Sinónimos	PF-3084014			Smiles	CCCC(C(=O)NC1=CN(C=N1)C(C)(C)CNCC(C)(C)C)NC2CCC3=C(C2)C(=CC(=C3)F)F

Solubilidad (Solubility)

In vitro
Lote:

DMSO : 98 mg/mL (200.14 mM)
(El DMSO contaminado con humedad puede reducir la solubilidad. Usar DMSO fresco y anhidro.)

Ethanol : 49 mg/mL

Water : Insoluble

Calculadora de Molaridad

Masa	Concentración	Volumen	Peso molecular
=	×	×

Calculadora de Dilución Calculadora de Peso Molecular

In vivo Lote:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, contacte con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.	2.400mg/ml (4.90mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 48 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

Calculadora de formulación in vivo (Solución clara)

Paso 1: Introduzca la información a continuación (Recomendado: Un animal adicional para tener en cuenta la pérdida durante el experimento)

Dosis: mg/kg Peso promedio de los animales: g Volumen de dosificación por animal:μL Número de animales:

Paso 2: Introduzca la formulación in vivo (Esto es solo la calculadora, no la formulación. Por favor, contáctenos primero si no hay una formulación in vivo en la sección de Solubilidad.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Resultados del cálculo:

Concentración de trabajo: mg/ml;

Método para preparar el líquido maestro de DMSO: mg fármaco predissuelto en μL DMSO ( Concentración del líquido maestro mg/mL, Por favor, contáctenos primero si la concentración excede la solubilidad del DMSO del lote del fármaco. )

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadirμL PEG300, mezclar y clarificar, luego añadirμL Tween 80, mezclar y clarificar, luego añadir μL ddH₂O, mezclar y clarificar.

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadir μL Aceite de maíz, mezclar y clarificar.

Nota: 1. Por favor, asegúrese de que el líquido esté claro antes de añadir el siguiente disolvente.
2. Asegúrese de añadir el (los) disolvente(s) en orden. Debe asegurarse de que la solución obtenida, en la adición anterior, sea una solución clara antes de proceder a añadir el siguiente disolvente. Se pueden utilizar métodos físicos como el vórtice, el ultrasonido o el baño de agua caliente para ayudar a la disolución.

Mecanismo de acción (Mechanism of Action)

Targets/IC₅₀/Ki	gamma-secretase (cell-free assay) 6.2 nM
In vitro	Nirogacestat (PF-03084014) inhibits Notch receptor cleavage in cellular assays using HPB-ALL cells that harbor mutations in both the heterodimerization and PEST domains in Notch1 with IC50 of 13.3 nM. It downregulates Notch target genes Hes-1 and cMyc expression in HPB-ALL cells with IC50 of <1 nM and 10 nM, respectively, and inhibits cell growth of a subset of human T-ALL cell lines (HPB-ALL, DND-41, TALL-1, and Sup-T1) through induction of cell cycle arrest and apoptosis with IC50s of 30–100 nM. This compound reduces proliferation of HUVECs with IC50 of 0.5 μM, and decreases the lumen formation with an IC50 value of 50 nM. It (1 μM) has no antiproliferative effect in MX1 cells; however, it inhibits migration by 95%.
Ensayo de quinasa	ensayo de γ-secretase
Ensayo de quinasa	Un fragmento de ADN que codifica los aminoácidos 596 - 695 de la isoforma de 695 aa de APP (APP695) y la secuencia Flag (DYKDDDDK) en el extremo C-terminal se genera por amplificación PCR con oligonucleótidos diseñados adecuadamente y el cDNA de APP695. La Met que sirve como sitio de inicio de la traducción es el residuo 596 de APP695 (el residuo P1 con respecto al sitio de escisión de la β-secretase). Este fragmento de ADN se inserta en el vector de expresión procariota pET2-21b. La proteína recombinante, C100Flag, se sobreproduce en Escherichia coli [cepa BL21(DE3)] y se purifica mediante cromatografía en columna Mono-Q. C100Flag (1,7 μM) se incuba con membranas celulares (0,5 mg/mL) en presencia de CHAPSO, CHAPS (3-[(3-colamidopropil)dimetilammonio]-1-propanosulfonato), o Triton X-100 (0, 0,125, 0,25, 0,5 o 1%) en tampón B (50 mM Pipes, pH 7,0; 5 mM MgCl₂; 5 mM CaCl₂; 150 mM KCl) a 37°C. Las reacciones se detienen añadiendo RIPA (150 mM NaCl/1,0% NP-40/0,5% desoxicolato de sodio; 0,1% SDS/50 mM Tris HCl, pH 8,0) y hirviendo durante 5 min. Las muestras se centrifugan y las soluciones del sobrenadante se analizan para los péptidos Aβ mediante ECL. Los productos relacionados con Aβ40 y Aβ42 de la procesamiento mediado por γ-secretase de C100Flag poseen una Met en el N-terminal y, por lo tanto, se definen como M-Aβ40 y M-Aβ42, respectivamente. Del mismo modo, la solución de sobrenadante (0,125 mg/mL) de membranas de células HeLa extraídas con CHAPSO (γ-secretase solubilizada) se incuba con C100Flag (1,7 μM) en tampón B que contiene 0,25% de CHAPSO y posteriormente se analiza para M-Aβ40 y M-Aβ42 utilizando ECL. Este compuesto, Nirogacestat (PF-03084014), se utiliza en el contexto experimental.
In vivo	Nirogacestat (PF-03084014) orally administrated in a single dose of 200 mg/kg causes maximal NICD inhibition for ∼80% in xenograft HPB-ALL tumors. It shows robust antitumor activity in this mode with a maximal tumor growth inhibition of ∼92% at a dose of 150 mg/kg, accompanied by a significant reduction of NICD/Notch1, tumor mitotic index (Ki67), and apoptosis (activated caspase-3) staining. At 120 mg/kg, this compound induces apoptosis, antiproliferation, reduces tumor cell self-renewal ability, impairs tumor vasculature, and decreases metastasis activity in breast cancer HCC1599 tumor-bearing mice. Its treatment displays significant antitumor activity in various types of the breast xenograft models with TGI value of at least 50%.
Referencias	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20530712/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22806875/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10801983/

Aplicaciones (Applications)

Métodos	Biomarcadores	Imágenes	PMID
Western blot	N1ICD / Hes-1 / Hey-1 / p-MEK / MEK / c-PARP		23402814

Información del ensayo clínico (Clinical Trial Information)

(datos de https://clinicaltrials.gov, actualizado el 2024-05-22)

Número NCT	Reclutamiento	Condiciones	Patrocinador/Colaboradores	Fecha de inicio	Fases
NCT02338531	Withdrawn	Breast Cancer	Jules Bordet Institute	June 2015	Phase 2
NCT02299635	Terminated	Triple Negative Breast Neoplasms	Pfizer	February 3 2015	Phase 2
NCT02109445	Terminated	Metastatic Cancer Pancreas	Pfizer\|Academic GI Cancer Consortium (AGICC)	September 3 2014	Phase 2
NCT01876251	Terminated	Breast Cancer Metastatic	Pfizer	November 4 2013	Phase 1

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

Nirogacestat (PF-03084014) inhibidor de γ-Secretase

Peso molecular: 489.64