Name: Nirogacestat (PF-03084014)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S8018
Rating: 5 (21 reviews)

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Control de calidad (Quality Control)

Lote: Pureza: 99.31%

99.31

Dianas relacionadas	HDAC Caspase Proteasome MMP HCV Protease Cysteine Protease Tyrosinase DPP HIV Protease Serine Protease
Otros Secretase Inhibidores	DAPT RO4929097 (RG-4733) LY411575 Dibenzazepine (YO-01027) MK-0752 Avagacestat (BMS-708163) Semagacestat (LY450139) MDL-28170 L-685,458 NGP 555

Información química, almacenamiento y estabilidad (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecular	489.64	Fórmula	C₂₇H₄₁F₂N₅O	Almacenamiento (Desde la fecha de recepción)	3 años-20°Cpolvo
Nº CAS	1290543-63-3	Descargar SDF		Almacenamiento de soluciones madre	1 año-80°Cen disolvente 1 mes-20°Cen disolvente
Sinónimos	PF-3084014			Smiles	CCCC(C(=O)NC1=CN(C=N1)C(C)(C)CNCC(C)(C)C)NC2CCC3=C(C2)C(=CC(=C3)F)F

Solubilidad (Solubility)

In vitro
Lote:

DMSO : 98 mg/mL (200.14 mM)
(El DMSO contaminado con humedad puede reducir la solubilidad. Usar DMSO fresco y anhidro.)

Ethanol : 49 mg/mL

Water : Insoluble

Calculadora de Molaridad

Masa	Concentración	Volumen	Peso molecular
=	×	×

Calculadora de Dilución Calculadora de Peso Molecular

In vivo Lote:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, contacte con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.	2.400mg/ml (4.90mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 48 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

Calculadora de formulación in vivo (Solución clara)

Paso 1: Introduzca la información a continuación (Recomendado: Un animal adicional para tener en cuenta la pérdida durante el experimento)

Dosis: mg/kg Peso promedio de los animales: g Volumen de dosificación por animal:μL Número de animales:

Paso 2: Introduzca la formulación in vivo (Esto es solo la calculadora, no la formulación. Por favor, contáctenos primero si no hay una formulación in vivo en la sección de Solubilidad.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Resultados del cálculo:

Concentración de trabajo: mg/ml;

Método para preparar el líquido maestro de DMSO: mg fármaco predissuelto en μL DMSO ( Concentración del líquido maestro mg/mL, Por favor, contáctenos primero si la concentración excede la solubilidad del DMSO del lote del fármaco. )

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadirμL PEG300, mezclar y clarificar, luego añadirμL Tween 80, mezclar y clarificar, luego añadir μL ddH₂O, mezclar y clarificar.

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadir μL Aceite de maíz, mezclar y clarificar.

Nota: 1. Por favor, asegúrese de que el líquido esté claro antes de añadir el siguiente disolvente.
2. Asegúrese de añadir el (los) disolvente(s) en orden. Debe asegurarse de que la solución obtenida, en la adición anterior, sea una solución clara antes de proceder a añadir el siguiente disolvente. Se pueden utilizar métodos físicos como el vórtice, el ultrasonido o el baño de agua caliente para ayudar a la disolución.

Mecanismo de acción (Mechanism of Action)

Targets/IC₅₀/Ki	gamma-secretase (cell-free assay) 6.2 nM
In vitro	Nirogacestat (PF-03084014) inhibe la escisión del receptor Notch en ensayos celulares utilizando células HPB-ALL que albergan mutaciones tanto en los dominios de heterodimerización como PEST en Notch1 con una IC50 de 13,3 nM. Regula a la baja la expresión de los genes diana de Notch Hes-1 y cMyc en células HPB-ALL con una IC50 de <1 nM y 10 nM, respectivamente, e inhibe el crecimiento celular de un subconjunto de líneas celulares humanas de T-ALL (HPB-ALL, DND-41, TALL-1 y Sup-T1) mediante la inducción de la detención del ciclo celular y la apoptosis con IC50s de 30-100 nM. Este compuesto reduce la proliferación de HUVEC con una IC50 de 0,5 μM, y disminuye la formación de la luz con un valor de IC50 de 50 nM. A 1 μM no tiene efecto antiproliferativo en células MX1; sin embargo, inhibe la migración en un 95%.
Ensayo de quinasa	ensayo de γ-secretase
Ensayo de quinasa	Un fragmento de ADN que codifica los aminoácidos 596 - 695 de la isoforma de 695 aa de APP (APP695) y la secuencia Flag (DYKDDDDK) en el extremo C-terminal se genera por amplificación PCR con oligonucleótidos diseñados adecuadamente y el cDNA de APP695. La Met que sirve como sitio de inicio de la traducción es el residuo 596 de APP695 (el residuo P1 con respecto al sitio de escisión de la β-secretase). Este fragmento de ADN se inserta en el vector de expresión procariota pET2-21b. La proteína recombinante, C100Flag, se sobreproduce en Escherichia coli [cepa BL21(DE3)] y se purifica mediante cromatografía en columna Mono-Q. C100Flag (1,7 μM) se incuba con membranas celulares (0,5 mg/mL) en presencia de CHAPSO, CHAPS (3-[(3-colamidopropil)dimetilammonio]-1-propanosulfonato), o Triton X-100 (0, 0,125, 0,25, 0,5 o 1%) en tampón B (50 mM Pipes, pH 7,0; 5 mM MgCl₂; 5 mM CaCl₂; 150 mM KCl) a 37°C. Las reacciones se detienen añadiendo RIPA (150 mM NaCl/1,0% NP-40/0,5% desoxicolato de sodio; 0,1% SDS/50 mM Tris HCl, pH 8,0) y hirviendo durante 5 min. Las muestras se centrifugan y las soluciones del sobrenadante se analizan para los péptidos Aβ mediante ECL. Los productos relacionados con Aβ40 y Aβ42 de la procesamiento mediado por γ-secretase de C100Flag poseen una Met en el N-terminal y, por lo tanto, se definen como M-Aβ40 y M-Aβ42, respectivamente. Del mismo modo, la solución de sobrenadante (0,125 mg/mL) de membranas de células HeLa extraídas con CHAPSO (γ-secretase solubilizada) se incuba con C100Flag (1,7 μM) en tampón B que contiene 0,25% de CHAPSO y posteriormente se analiza para M-Aβ40 y M-Aβ42 utilizando ECL. Este compuesto, Nirogacestat (PF-03084014), se utiliza en el contexto experimental.
In vivo	Nirogacestat (PF-03084014) administrado oralmente en una dosis única de 200 mg/kg causa una inhibición máxima de NICD de ~80% en tumores de xenoinjerto HPB-ALL. Muestra una robusta actividad antitumoral en este modo con una inhibición máxima del crecimiento tumoral de ~92% a una dosis de 150 mg/kg, acompañada de una reducción significativa de la tinción de NICD/Notch1, el índice mitótico tumoral (Ki67) y la apoptosis (caspasa-3 activada). A 120 mg/kg, este compuesto induce apoptosis, antiproliferación, reduce la capacidad de autorrenovación de las células tumorales, deteriora la vasculatura tumoral y disminuye la actividad metastásica en ratones con tumores de cáncer de mama HCC1599. Su tratamiento muestra una actividad antitumoral significativa en varios tipos de modelos de xenoinjertos de mama con un valor de TGI de al menos 50%.
Referencias	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20530712/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22806875/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10801983/

Aplicaciones (Applications)

Métodos	Biomarcadores	Imágenes	PMID
Western blot	N1ICD / Hes-1 / Hey-1 / p-MEK / MEK / c-PARP		23402814

Información del ensayo clínico (Clinical Trial Information)

(datos de https://clinicaltrials.gov, actualizado el 2024-05-22)

Número NCT	Reclutamiento	Condiciones	Patrocinador/Colaboradores	Fecha de inicio	Fases
NCT02338531	Withdrawn	Breast Cancer	Jules Bordet Institute	June 2015	Phase 2
NCT02299635	Terminated	Triple Negative Breast Neoplasms	Pfizer	February 3 2015	Phase 2
NCT02109445	Terminated	Metastatic Cancer Pancreas	Pfizer\|Academic GI Cancer Consortium (AGICC)	September 3 2014	Phase 2
NCT01876251	Terminated	Breast Cancer Metastatic	Pfizer	November 4 2013	Phase 1

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

Nirogacestat (PF-03084014) inhibidor de γ-Secretase

Estructura química

Peso molecular: 489.64