Semagacestat (LY450139)

N.º de catálogoS1594 Lote:S159401

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Datos técnicos

Fórmula

C19H27N3O4
Peso molecular 361.44 Número CAS 425386-60-3
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 72 mg/mL (199.2 mM)
Ethanol 43 mg/mL (118.96 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Semagacestat (LY450139) es un bloqueador de γ-secretasa para Aβ42, Aβ40 y Aβ38 con IC50 de 10,9 nM, 12,1 nM y 12,0 nM, respectivamente. También inhibe la señalización Notch con IC50 de 14,1 nM en células de glioma humano H4. Este compuesto ha alcanzado los ensayos clínicos de fase 3.
Objetivos
Aβ42
(H4 human glioma cells)		 Aβ38
(H4 human glioma cells)		 Aβ40
(H4 human glioma cells)		 Notch
(H4 human glioma cells)
10.9 nM 12.0 nM 12.1 nM 14.1 nM
In vitro Semagacestat (LY450139) reduce la secreción de Aβ42, Aβ40 y Aβ38 de células de glioma humano H4 que sobreexpresan de forma estable la APP de tipo salvaje humana en el medio de cultivo, con IC50 de 10,9 nM, 12,1 nM y 12,0 nM, respectivamente, sin afectar la viabilidad celular. También aumenta el β-CTF en los lisados celulares con un ECmax de 16,0 nM, y el aumento puede atenuarse inesperadamente a altas concentraciones. Este compuesto inhibe la señalización Notch con una IC50 de 14,1 nM, y muestra una selectividad mínima de ahorro de Notch con una IC50 de Notch/IC50 de Aβ42 de solo 1,3. Provoca una disminución dependiente de la concentración de Aβ40 secretado en el medio con una IC50 de 111 nM de CTX murino que expresa APP murina endógena, pero la formación de Aβ42 murina en CTX es aproximadamente 12 veces menor que la de Aβ40 de acuerdo con los datos para neuronas de ratones de tipo salvaje.
In vivo La administración oral de Semagacestat (LY450139) (1 mg/kg) a ratones Tg2576 transgénicos de APP de 5,5 meses de edad mejora significativamente los déficits de memoria en la memoria de trabajo espacial utilizando la tarea del laberinto en Y, que desaparecen después de 8 días de dosificación subcrónica. Disminuye los niveles hipocampales de Aβ42 y Aβ40 a 10 mg/kg (reducción del 22-23%) y 30 mg/kg (reducción del 36-41%) y aumenta el β-CTF a 0,3-10 mg/kg de manera dosis-dependiente sin inhibición en el procesamiento de otros sustratos de γ-secretasa, como Notch, N-cadherina o EphA4, en el cerebro, pero altera la cognición normal en ratones de tipo salvaje y ratones Tg2576 de 3 meses de edad que no logran restaurar los déficits cognitivos en la prueba del laberinto en Y.
Características El inhibidor de γ-secretasa mejor caracterizado que ha llegado a la clínica.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayo de procesamiento de APP celular y ensayo de señalización Notch

    Se tratan células de glioma humano H4 que sobreexpresan de forma estable la APP695 de tipo salvaje humana con Semagacestat (LY450139) a varias concentraciones durante 24 horas. Los niveles de Aβ42, Aβ40 y Aβ38 en los medios se miden utilizando kits ELISA separados. El vector de expresión de la forma constitutivamente activa de Notch (NotchΔE), que codifica las bases 1-60 y 5193-6657 de la región codificante de Notch1 humano (NM_017617), se construye en un vector pcDNA3.1 con una modificación de secuencia de ratón a humano. La actividad de señalización Notch se evalúa utilizando el kit Cignal RBP-Jk Reporter Assay. La proteína RBP-Jk [CSL/CBF1/Su(H)/Lag1] es un factor de transcripción activado con el dominio intracelular de Notch producido por la γ-secretasa. Las células H4 se transfectan transitoriamente con el vector de expresión de NotchΔE humano y el constructo de luciferasa sensible a RBP-Jk utilizando Lipofectamine 2000, y luego se exponen a varias concentraciones de este compuesto durante 16 horas. La señalización Notch se mide en base a la actividad luciferasa en el lisado celular utilizando el sistema Dual-Glo Luciferase Assay System.
Ensayo celular:[2]
  • Líneas celulares

    Murine cortical neurons and cerebellar granule cells

  • Concentraciones

    Dissolved in DMSO, final concentration ~10 μM

  • Tiempo de incubación

    24 hours

  • Método

    Cells are incubated with Semagacestat (LY450139) for 24 hours. For detection of cell viability, the percentage of viable cells is quantified by their capacity to reduce 3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) following incubation with 0.5 mg/mL MTT for 60 minutes. For the detection of sAPP species, cells are lysed and analysed by western blotting.
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    Female Tg2576 mice expressing human APP695 with the Swedish mutation (K670N/M671L)

  • Dosificaciones

    ~30 mg/kg

  • Administración

    Orally administered once daily

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22323718/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19519664/

Validación de productos por parte del cliente

<p>HEK/APPswe cells were either left non-treated (-) or exposed to the γ-secretase inhibitor (GSI) semagacestat (+) for 19 h prior to cell harvesting and membrane preparation (Substrate accumulation). Exposure of cells with GSI prior to membrane preparation results in higher Aβ1-42 and Aβx-42 signals as compared to membranes derived from non-GSI treated cells. Direct addition of semagacestat to the membranes in the novo Aβ production assay inhibited Aβ production (Semagacestat (1 µM)). The amount of Aβx-42 is higher than Aβ1-42 suggesting that C83 is the major substrate for the Aβ42 signal detected.</p>

Datos de [ J Biol Chem , 2014 , 289(3), 1540-50 ]

<p>None of the AZ GSMs (square, triangle, and ×) or E2012 (O) affect Notch processing, whereas the GSIs L685458, DBZ, MRK-560, and Semagacestat do, as measured by quantifying the amount of nuclearly trans- located NICD in HEK293 cells stably transfected with △ENotch using immunocytochemistry. % NICD translocation is set relative to 0.5% DMSO (100%) and 0.5 μM L685458(0%)controls(mean±S.E., n＝2).</p>

Datos de [ J Biol Chem , 2012 , 287(15), 11810-9 ]

Cultures were assessed in A for TRAP by enzyme histochemistry 5-8 days following exposure to Rankl. Values are means ± S.D.; n = 6 for all data sets except for Notch2Q2319X DMSO at day 5 where n = 5; the right upper panel shows representative culture fields of TRAP-stained multinucleated cells 8 days after the addition of Rankl.

Datos de [ , , J Biol Chem, 2016, 291(4):1538-51. ]

Sellecks Semagacestat (LY450139) Ha sido citado por 23 Publicaciones

A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
Impaired ciliogenesis in small airway epithelial cells involves in the development of idiopathic pulmonary fibrosis [ Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2025, 1871(8):167992] PubMed: 40712987
Simultaneous Inhibition of Ceramide Hydrolysis and Glycosylation Synergizes to Corrupt Mitochondrial Respiration and Signal Caspase Driven Cell Death in Drug-Resistant Acute Myeloid Leukemia [ Cancers (Basel), 2023, 15(6)1883] PubMed: 36980769
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
LY450139 Inhibited Ti-Particle-Induced Bone Dissolution via Suppressing Notch and NF-κB Signaling Pathways [ Calcif Tissue Int, 2022, 111(2):211-223] PubMed: 35588014
TrkA-mediated endocytosis of p75-CTF prevents cholinergic neuron death upon γ-secretase inhibition [ Life Sci Alliance, 2021, 4(4)e202000844] PubMed: 33536237
Treatment-Induced Tumor Dormancy through YAP-Mediated Transcriptional Reprogramming of the Apoptotic Pathway. [ Cancer Cell, 2020, 13;37(1):104-122e12] PubMed: 31935369
Amyloidogenic Processing of Alzheimer's Disease β-amyloid Precursor Protein Induces Cellular Iron Retention [ Mol Psychiatry, 2020, 10.1038/s41380-020-0762-0] PubMed: 32444869
A novel human colon signet-ring cell carcinoma organoid line: establishment, characterization and application [ Carcinogenesis, 2020, 41(7):993-1004] PubMed: 31740922
In Vitro Evaluation of Clinical Candidates of γ-Secretase Inhibitors: Effects on Notch Inhibition and Promoting Beige Adipogenesis and Mitochondrial Biogenesis [ Pharm Res, 2020, 37(10):185] PubMed: 32888109

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