Zoledronic acid monohydrate Ras inhibidor

Zoledronic acid inhibe indirectamente la maduración de los osteoclastos al aumentar la secreción de la proteína OPG y disminuir la expresión transmembrana de RANKL en osteoblastos humanos. El tratamiento de células primarias humanas similares a OB con el potente BP que contiene nitrógeno, Zoledronic acid (ZOL), resultó en una regulación a la baja de la expresión de la proteína RANKL asociada a la membrana. Además de los efectos directos sobre las células del linaje osteoclástico, Zoledronic acid puede inhibir la resorción ósea al reducir la expresión transmembrana de RANKL y aumentar la secreción de OPG en células similares a osteoclastos (OB)[1]. Zoledronic acid induce la inhibición del crecimiento (IC50:10–50 μM) y la muerte apoptótica de células de cáncer de páncreas humano. El efecto proapoptótico se correlacionó con la escisión/activación de la caspasa-9 y la poli(ADP)-ribosa polimerasa, pero no de la caspasa-3. Interfiere con las vías de crecimiento y supervivencia aguas abajo de p21^ras[2]. Zoledronic acid es también un potente inhibidor de la angiogénesis. In vitro, Zoledronic acid inhibe la proliferación de células endoteliales humanas estimuladas con suero fetal de ternera, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (valores de IC50 de 4.1, 4.2 y 6.9 μM, respectivamente), y modula la adhesión y migración de células endoteliales. En anillos aórticos cultivados y en el ensayo de membrana corioalantoidea de huevo de pollo, Zoledronic acid reduce la brotación de vasos. El ZOL también ejerció un efecto bifásico dependiente de la concentración sobre la adhesión y migración de HUVEC in vitro. Concentraciones de ZOL de 1 y 3 μM aumentaron la adhesión celular pero la inhibieron a 30 y 100 μM. De manera similar, la migración celular fue estimulada por 0.3 a 10 μM de ZOL, mientras que 30 μM la inhibieron completamente. Estos hallazgos sugieren que el ZOL podría interferir con la función citoesquelética en las células endoteliales[4].

Zoledronic acid afecta la metástasis del cáncer de mama a órganos viscerales, así como a los huesos[3]. Cuando se administra sistémicamente a ratones, Zoledronic acid inhibe potentemente la angiogénesis inducida por implantes subcutáneos impregnados con bFGF [ED50, 3 μg/kg (7,5 nmol/kg) s.c.][4]. En ratones trasplantados con células de osteosarcoma (OS), la administración de ZOL previno la osteólisis y redujo significativamente la cantidad de formación ósea inducida por OS, mientras que no tuvo efecto sobre la carga tumoral en el sitio primario. El ZOL no logró reducir la metástasis pulmonar y en algunos casos se asoció con lesiones metastásicas más grandes y numerosas[5].