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PH-797804 p38 MAPK Inhibidor

Cat. No.: S2726

PH-797804 es un novedoso inhibidor de piridinona de p38α con una IC50 de 26 nM en un ensayo sin células; 4 veces más selectivo frente a p38β y no inhibe JNK2. Fase 2.
PH-797804 p38 MAPK Inhibidor Chemical Structure

Estructura química

Peso molecular: 477.3

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Control de calidad (Quality Control)

Lote: Pureza: 99.07%
99.07

Cultivo celular, tratamiento y concentración de trabajo
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Líneas celulares Tipo de ensayo Concentración Tiempo de incubación Formulación Descripción de la actividad PMID
human U937 cells Function assay Inhibition of p38alpha kinase-dependent HSP-27 phosphorylation in human U937 cells, IC50=0.00105 μM
human monocytes Function assay Antiinflammatory activity in human monocytes assessed as inhibition of LPS-induced TNFalpha production, IC50=0.0034 μM
human PBMC Function assay Antiinflammatory activity in human PBMC assessed as inhibition of LPS-induced TNFalpha release pretreated for 1 hr before LPS treatment measured after 18 hrs, IC50=0.015 μM
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Información química, almacenamiento y estabilidad (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecular 477.3 Fórmula

C22H19BrF2N2O3

 Almacenamiento (Desde la fecha de recepción)
Nº CAS 586379-66-0 Descargar SDF Almacenamiento de soluciones madre

Sinónimos N/A Smiles CC1=C(C=C(C=C1)C(=O)NC)N2C(=CC(=C(C2=O)Br)OCC3=C(C=C(C=C3)F)F)C

Solubilidad (Solubility)

In vitro
Lote:

DMSO : 96 mg/mL (201.13 mM)
(El DMSO contaminado con humedad puede reducir la solubilidad. Usar DMSO fresco y anhidro.)

Ethanol : 20 mg/mL

Water : Insoluble

Calculadora de Molaridad

Masa Concentración Volumen Peso molecular
Calculadora de Dilución Calculadora de Peso Molecular

In vivo
Lote:

Calculadora de formulación in vivo (Solución clara)

Paso 1: Introduzca la información a continuación (Recomendado: Un animal adicional para tener en cuenta la pérdida durante el experimento)

mg/kg g μL

Paso 2: Introduzca la formulación in vivo (Esto es solo la calculadora, no la formulación. Por favor, contáctenos primero si no hay una formulación in vivo en la sección de Solubilidad.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Resultados del cálculo:

Concentración de trabajo: mg/ml;

Método para preparar el líquido maestro de DMSO: mg fármaco predissuelto en μL DMSO ( Concentración del líquido maestro mg/mL, Por favor, contáctenos primero si la concentración excede la solubilidad del DMSO del lote del fármaco. )

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadirμL PEG300, mezclar y clarificar, luego añadirμL Tween 80, mezclar y clarificar, luego añadir μL ddH2O, mezclar y clarificar.

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadir μL Aceite de maíz, mezclar y clarificar.

Nota: 1. Por favor, asegúrese de que el líquido esté claro antes de añadir el siguiente disolvente.
2. Asegúrese de añadir el (los) disolvente(s) en orden. Debe asegurarse de que la solución obtenida, en la adición anterior, sea una solución clara antes de proceder a añadir el siguiente disolvente. Se pueden utilizar métodos físicos como el vórtice, el ultrasonido o el baño de agua caliente para ayudar a la disolución.

Mecanismo de acción (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
p38α
(Cell-free assay)
26 nM
p38β
(Cell-free assay)
102 nM
In vitro
This compound blocks LPS-induced TNF-α production and p38 kinase activity in the human monocytic U937 cell line, with comparable IC50 of 5.9 nM and 1.1 nM. It has no inhibitory effect on either the JNK pathway (c-Jun phosphorylation) or ERK pathway (ERK phosphorylation) in U937 cells at concentrations up to 1 μM. This chemical inhibits RANKL- and M-CSF-induced osteoclast formation in a concentration-dependent manner, with IC50 of 3 nM in primary rat bone marrow cells. IC50 values for this compound against the following targets have been determined to be greater than 200 μM (unless specified): CDK2, ERK2, IKK1, IKK2, IKKi, MAPKAP2, MAPKAP3, MKK7 (>100 μM), MNK, MSK (>164 μM), PRAK, RSK2, and TBK1, which means the activity of this chemical is specific.
Ensayo de quinasa
Ensayo de la quinasa P38
Se utiliza un método de ensayo de captura con resina para determinar la fosforilación del péptido del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRP) o de GST-c-Jun por las quinasas p38. Las mezclas de reacción contienen 25 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM de acetato de magnesio, ATP (a la concentración indicada), de 0,05 a 0,3 μCi de [γ-33P]ATP, 0,8 mM de ditiotreitol y 200 μM de EGFRP o 10 μM de GST-c-Jun para las reacciones de la quinasa p38α. La reacción se inicia mediante la adición de 25 nM de quinasa p38α para dar un volumen final de 50 μl. Las reacciones de la quinasa p38α se incuban a 25 °C durante 30 minutos. En estas condiciones, la formación del producto para ambas quinasas p38α es lineal con el tiempo. La reacción se detiene y el [γ-33P]ATP no reaccionado se elimina mediante la adición de 150 μl de resina de intercambio iónico AG 1 × 8 en 900 mM de formato de sodio, pH 3,0. Una vez mezcladas a fondo, las soluciones se dejan reposar durante 5 minutos. Una alícuota de 50 μl del volumen de cabeza que contiene el sustrato fosforilado se retira de la mezcla y se transfiere a una placa de 96 pocillos. Se añaden 150 μL de cóctel de centelleo MicroScint-40 a cada pocillo y se cuantifican las cantidades de radioactividad utilizando un contador de centelleo y luminiscencia de microplacas TopCount NXT.
In vivo
Orally dosing of PH-797804 effectively inhibits acute inflammatory responses induced by systemically administered endotoxin in both rat and cynomolgus monkeys. This compound treatment for 10 days demonstrates robust anti-inflammatory activity in chronic disease models, significantly reducing both joint inflammation and associated bone loss in streptococcal cell wall-induced arthritis in rats and mouse collagen-induced arthritis. Dose-response analysis resulted in ED50 values of 0.07 mg/kg and 0.095 mg/kg in rat and cynomolgus monkeys, respectively. It inhibits LPS-induced TNF-α, IL-6, and MK-2 activity in a dose- and concentration-dependent manner in a human endotoxin challenge model.
Referencias

Información del ensayo clínico (Clinical Trial Information)

(datos de https://clinicaltrials.gov, actualizado el 2013-12-20)

Número NCT Reclutamiento Condiciones Patrocinador/Colaboradores Fecha de inicio Fases
NCT01924650 WITHDRAWN
Healthy
Pfizer
 2014-03 PHASE1
NCT01543919 COMPLETED
Pulmonary Disease, Chronic Obstructive
Pfizer
 2012-04 PHASE2
NCT01862887 COMPLETED
Healthy
Pfizer
 2013-04 PHASE1
NCT01589614 COMPLETED
Healthy
Pfizer
 2012-06 PHASE1
NCT01321463 COMPLETED
Pulmonary Disease, Chronic Obstructive
Pfizer
 2011-05 PHASE2
NCT01479647 COMPLETED
Healthy Volunteers
Pfizer
 2011-12 PHASE1