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Neflamapimod (VX-745) p38 MAPK Inhibidor

Cat. No.: S1458

Neflamapimod (VX-745) es un inhibidor potente y selectivo de p38α con una IC50 de 10 nM, que exhibe una selectividad 22 veces mayor frente a p38β y sin inhibición de p38γ.
Neflamapimod (VX-745) p38 MAPK Inhibidor Chemical Structure

Estructura química

Peso molecular: 436.26

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Control de calidad (Quality Control)

Lote: Pureza: 99.98%
99.98

Información química, almacenamiento y estabilidad (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecular 436.26 Fórmula

C19H9Cl2F2N3OS

 Almacenamiento (Desde la fecha de recepción)
Nº CAS 209410-46-8 Descargar SDF Almacenamiento de soluciones madre

Sinónimos N/A Smiles C1=CC(=C(C(=C1)Cl)C2=C3C=CC(=NN3C=NC2=O)SC4=C(C=C(C=C4)F)F)Cl

Solubilidad (Solubility)

In vitro
Lote:

DMSO : 15 mg/mL (34.38 mM)
(El DMSO contaminado con humedad puede reducir la solubilidad. Usar DMSO fresco y anhidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calculadora de Molaridad

Masa Concentración Volumen Peso molecular
Calculadora de Dilución Calculadora de Peso Molecular

In vivo
Lote:

Calculadora de formulación in vivo (Solución clara)

Paso 1: Introduzca la información a continuación (Recomendado: Un animal adicional para tener en cuenta la pérdida durante el experimento)

mg/kg g μL

Paso 2: Introduzca la formulación in vivo (Esto es solo la calculadora, no la formulación. Por favor, contáctenos primero si no hay una formulación in vivo en la sección de Solubilidad.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Resultados del cálculo:

Concentración de trabajo: mg/ml;

Método para preparar el líquido maestro de DMSO: mg fármaco predissuelto en μL DMSO ( Concentración del líquido maestro mg/mL, Por favor, contáctenos primero si la concentración excede la solubilidad del DMSO del lote del fármaco. )

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadirμL PEG300, mezclar y clarificar, luego añadirμL Tween 80, mezclar y clarificar, luego añadir μL ddH2O, mezclar y clarificar.

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadir μL Aceite de maíz, mezclar y clarificar.

Nota: 1. Por favor, asegúrese de que el líquido esté claro antes de añadir el siguiente disolvente.
2. Asegúrese de añadir el (los) disolvente(s) en orden. Debe asegurarse de que la solución obtenida, en la adición anterior, sea una solución clara antes de proceder a añadir el siguiente disolvente. Se pueden utilizar métodos físicos como el vórtice, el ultrasonido o el baño de agua caliente para ayudar a la disolución.

Mecanismo de acción (Mechanism of Action)

Características
A potent and selective inhibitor to p38α and p38β MAPK.
Targets/IC50/Ki
p38α
10 nM
p38β
220 nM
In vitro
Neflamapimod (VX-745) inhibe selectivamente p38α y p38β MAPK con IC50 de 10 nM y 220 nM, respectivamente, pero no p38γ MAPK y un gran panel de otras quinasas, con IC50 mayores de 20 µM. En un ensayo con células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC), proporciona IC50 de 56 y 52 nM para IL-1β y TNFα, respectivamente. Este compuesto bloquea la producción de IL-6 e IL-8 inducida por IL-1 y TNFα, y la síntesis de COX-2 mediada por LPS e IL-1β. A concentraciones de 60 nM-20 µM, inhibe la secreción de IL-6 y VEGF en células estromales de médula ósea (BMSC), sin afectar su viabilidad. También inhibe la secreción de IL-6 inducida por TNF-α en BMSC. Además, inhibe tanto la proliferación de células de mieloma múltiple (MM) como la secreción de IL-6 en BMSC desencadenada por la adherencia de células MM a BMSC, lo que sugiere que VX-745 puede inhibir el crecimiento paracrino de células de mieloma múltiple (MM) en el medio de la médula ósea y superar la resistencia a fármacos relacionada con la adhesión celular.
Ensayo de quinasa
Ensayo espectrofotométrico de enzima acoplada
Los valores de IC50 de Neflamapimod (VX-745) se obtuvieron mediante un ensayo espectrofotométrico de enzima acoplada para la inhibición de las isoformas p38α y p38β. Se incubaron concentraciones fijas de enzima (15 nM p38α o p38β) con el compuesto en DMSO durante 10 minutos a 30 °C, en un tampón de 0,1 M HEPES (pH 7,5) que contenía 10 % de glicerol, 10 mM de MgCl2, 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 200 µM de NADH, 150 µg/mL de piruvato quinasa, 50 µg/mL de lactato deshidrogenasa y 200 µM de péptido receptor de EGF (KRELVEPLTPSGEAPNQALLR). Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 100 µM (ensayo de p38α) y 70 µM (ensayo de p38β) de ATP, respectivamente. Las velocidades de reacción se siguieron monitorizando la disminución de la absorbancia a 340 nm, y los valores de IC50 se evaluaron a partir de los datos de velocidad en función de la concentración del inhibidor.
In vivo
Neflamapimod (VX-745) es eficaz contra la artritis inducida por adyuvante (AA) en ratas con una ED50 de 5 mg/kg. Las puntuaciones histológicas para este compuesto en ratas con AA muestran una inhibición del 93% de la reabsorción ósea y una inhibición del 56% de la inflamación. En el modelo clásico de artritis inducida por cartílago, exhibe una disminución dependiente de la dosis en la puntuación de gravedad. En un modelo de ratones con artritis inducida por colágeno tipo II (CIA), VX-745 (2.5, 5 y 10 mg/kg) mostró una mejora del 27%, 31% y 44% en las puntuaciones inflamatorias, respectivamente, en comparación con los ratones tratados con el vehículo. Además, las puntuaciones histológicas muestran una protección del 32-39% de la erosión ósea y cartilaginosa.
Referencias
  • [1] #
  • [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11892915/
  • [3] #
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12393542/
  • [5] http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml2001455

Información del ensayo clínico (Clinical Trial Information)

(datos de https://clinicaltrials.gov, actualizado el 2024-05-22)

Número NCT Reclutamiento Condiciones Patrocinador/Colaboradores Fecha de inicio Fases
NCT02423200 Completed
Alzheimer''s Disease
EIP Pharma Inc
 April 2015 Phase 2