PH-797804

N.º de catálogoS2726 Lote:S272601

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Datos técnicos

Fórmula

C22H19BrF2N2O3
Peso molecular 477.3 Número CAS 586379-66-0
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 96 mg/mL (201.13 mM)
Ethanol 7 mg/mL (14.66 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción PH-797804 es un novedoso inhibidor de piridinona de p38α con una IC50 de 26 nM en un ensayo sin células; 4 veces más selectivo frente a p38β y no inhibe JNK2. Fase 2.
Objetivos
p38α
(Cell-free assay)		 p38β
(Cell-free assay)
26 nM 102 nM
In vitro Este compuesto bloquea la producción de TNF-α inducida por LPS y la actividad de la quinasa p38 en la línea celular monocítica humana U937, con IC50 comparables de 5,9 nM y 1,1 nM. No tiene efecto inhibidor sobre la vía JNK (fosforilación de c-Jun) ni sobre la vía ERK (fosforilación de ERK) en células U937 a concentraciones de hasta 1 μM. Este químico inhibe la formación de osteoclastos inducida por RANKL y M-CSF de manera dependiente de la concentración, con una IC50 de 3 nM en células primarias de médula ósea de rata. Los valores de IC50 para este compuesto contra los siguientes objetivos se han determinado que son superiores a 200 μM (a menos que se especifique): CDK2, ERK2, IKK1, IKK2, IKKi, MAPKAP2, MAPKAP3, MKK7 (>100 μM), MNK, MSK (>164 μM), PRAK, RSK2 y TBK1, lo que significa que la actividad de este químico es específica.
In vivo La dosificación oral de PH-797804 inhibe eficazmente las respuestas inflamatorias agudas inducidas por endotoxinas administradas sistémicamente tanto en ratas como en monos cynomolgus. El tratamiento con este compuesto durante 10 días demuestra una robusta actividad antiinflamatoria en modelos de enfermedades crónicas, reduciendo significativamente tanto la inflamación articular como la pérdida ósea asociada en la artritis inducida por la pared celular estreptocócica en ratas y la artritis inducida por colágeno en ratones. El análisis de dosis-respuesta dio como resultado valores de ED50 de 0,07 mg/kg y 0,095 mg/kg en ratas y monos cynomolgus, respectivamente. Inhibe la actividad de TNF-α, IL-6 y MK-2 inducida por LPS de manera dosis y concentración dependiente en un modelo de desafío de endotoxina humana.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[1]
  • Ensayo de la quinasa P38

    Se utiliza un método de ensayo de captura con resina para determinar la fosforilación del péptido del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRP) o de GST-c-Jun por las quinasas p38. Las mezclas de reacción contienen 25 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM de acetato de magnesio, ATP (a la concentración indicada), de 0,05 a 0,3 μCi de [γ-33P]ATP, 0,8 mM de ditiotreitol y 200 μM de EGFRP o 10 μM de GST-c-Jun para las reacciones de la quinasa p38α. La reacción se inicia mediante la adición de 25 nM de quinasa p38α para dar un volumen final de 50 μl. Las reacciones de la quinasa p38α se incuban a 25 °C durante 30 minutos. En estas condiciones, la formación del producto para ambas quinasas p38α es lineal con el tiempo. La reacción se detiene y el [γ-33P]ATP no reaccionado se elimina mediante la adición de 150 μl de resina de intercambio iónico AG 1 × 8 en 900 mM de formato de sodio, pH 3,0. Una vez mezcladas a fondo, las soluciones se dejan reposar durante 5 minutos. Una alícuota de 50 μl del volumen de cabeza que contiene el sustrato fosforilado se retira de la mezcla y se transfiere a una placa de 96 pocillos. Se añaden 150 μL de cóctel de centelleo MicroScint-40 a cada pocillo y se cuantifican las cantidades de radioactividad utilizando un contador de centelleo y luminiscencia de microplacas TopCount NXT.
Ensayo celular:

[1]
  • Líneas celulares

    Rheumatoid arthritis synovial fibroblast(s)

  • Concentraciones

    --

  • Tiempo de incubación

    --

  • Método

    Cell viability is evaluated using the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-) diphenyl tetrazolium bromide assay. Absorbance is measured on an ELISA plate reader with a test wavelength of 570 nm and a reference of 630 nm.
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    LPS-induced chronic inflammation rat model

  • Dosificaciones

    0.001-1 mg/kg

  • Administración

    Oral gavage 4 hours before LPS administration

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19720877/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19496616/

Validación de productos por parte del cliente

Effect of MEK inhibitor PH-797804 in A549 cells. A549 cells were incubated with increasing concentrations of PH-797804 for 2 h. The cell lysates were harvested and phosphorylation of indicated proteins was determined by Western blotting.

, , Dr.Wang from Southern Medical Hospital

,

,

,

Sellecks PH-797804 Ha sido citado por 51 Publicaciones

First-in-class ultralong-target-residence-time p38α inhibitors as a mitosis-targeted therapy for colorectal cancer [ Nat Cancer, 2025, 6(2):259-277] PubMed: 39820127
O-GlcNAcylation of UBAP2L regulates stress granule formation and sunitinib resistance in clear cell renal cell carcinoma [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):273] PubMed: 41029457
Arylsulfatase B induces melanoma apoptosis by the ubiquitin ligase COP1 [ J Biol Chem, 2025, 301(8):110402] PubMed: 40562100
SARS-CoV-2 spike protein-ACE2 interaction increases carbohydrate sulfotransferases and reduces N-acetylgalactosamine-4-sulfatase by p38 MAPK [ Signal Transduct Target Ther, 2024, 9(1):39] PubMed: 38355690
Mitocurcumin utilizes oxidative stress to upregulate JNK/p38 signaling and overcomes Cytarabine resistance in acute myeloid leukemia [ Cell Signal, 2024, 114:111004] PubMed: 38048856
Homoharringtonine enhances cytarabine-induced apoptosis in acute myeloid leukaemia by regulating the p38 MAPK/H2AX/Mcl-1 axis [ BMC Cancer, 2024, 24(1):520] PubMed: 38658865
Coadaptation fostered by the SLIT2-ROBO1 axis facilitates liver metastasis of pancreatic ductal adenocarcinoma [ Nat Commun, 2023, 14(1):861] PubMed: 36792623
HUWE1 controls tristetraprolin proteasomal degradation by regulating its phosphorylation [ Elife, 2023, 12e83159] PubMed: 36961408
HUWE1 controls tristetraprolin proteasomal degradation by regulating its phosphorylation [ Cell Biology, 2023, 10.7554/eLife.83159] PubMed: None
Synthesis and Biological Activity of a VHL-Based PROTAC Specific for p38α [ Cancers (Basel), 2023, 15(3)611] PubMed: 36765568

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