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Doramapimod (BIRB 796) p38 MAPK Inhibidor

Name: Doramapimod (BIRB 796)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S1574
Rating: 5 (130 reviews)

Cat. No.S1574

Doramapimod (BIRB 796) es un inhibidor pan-p38 MAPK con IC50 de 38 nM, 65 nM, 200 nM y 520 nM para p38α/β/γ/δ en ensayos sin células. Se une a p38α con un K_d de 0,1 nM en células THP-1, mostrando una selectividad 330 veces mayor frente a JNK2, una débil inhibición para c-RAF, Fyn y Lck, y una inhibición insignificante de ERK-1, SYK, IKK2.

Doramapimod (BIRB 796) p38 MAPK Inhibidor Chemical Structure

Estructura química

Peso molecular: 527.66

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Control de calidad (Quality Control)

Lote: Pureza: 99.99%

99.99

Dianas relacionadas	ERK Raf JNK MEK Ras KRas S6 Kinase MAP4K TAK1 Mixed Lineage Kinase
Otros p38 MAPK Inhibidores	SB202190 SB203580 (Adezmapimod) PH-797804 Ralimetinib (LY2228820) dimesylate VX-702 Losmapimod SB239063 Asiatic Acid Neflamapimod (VX-745) BMS-582949

Cultivo celular, tratamiento y concentración de trabajo
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Líneas celulares	Tipo de ensayo	Tiempo de incubación	Descripción de la actividad	PMID
HOP-92	Growth Inhibition Assay		IC50=24.3838 μM	SANGER
NCI-H2228	Growth Inhibition Assay		IC50=23.6668 μM	SANGER
CAPAN-1	Growth Inhibition Assay		IC50=22.1884 μM	SANGER
SK-MEL-1	Growth Inhibition Assay		IC50=20.3683 μM	SANGER
DB	Growth Inhibition Assay		IC50=18.7923 μM	SANGER
AN3-CA	Growth Inhibition Assay		IC50=18.1 μM	SANGER
EW-13	Growth Inhibition Assay		IC50=17.9516 μM	SANGER
LC-2-ad	Growth Inhibition Assay		IC50=17.4366 μM	SANGER
ES8	Growth Inhibition Assay		IC50=17.167 μM	SANGER
NCI-H1581	Growth Inhibition Assay		IC50=17.0447 μM	SANGER
HMV-II	Growth Inhibition Assay		IC50=14.2309 μM	SANGER
BEN	Growth Inhibition Assay		IC50=13.1264 μM	SANGER
NBsusSR	Growth Inhibition Assay		IC50=10.8235 μM	SANGER
MS-1	Growth Inhibition Assay		IC50=10.8235 μM	SANGER
BFTC-905	Growth Inhibition Assay		IC50=10.1233 μM	SANGER
NCI-SNU-1	Growth Inhibition Assay		IC50=9.06739 μM	SANGER
MPP-89	Growth Inhibition Assay		IC50=8.46251 μM	SANGER
T-24	Growth Inhibition Assay		IC50=8.40673 μM	SANGER
KP-N-YN	Growth Inhibition Assay		IC50=8.2019 μM	SANGER
IST-MES1	Growth Inhibition Assay		IC50=7.95637 μM	SANGER
NCI-H358	Growth Inhibition Assay		IC50=7.538 μM	SANGER
GOTO	Growth Inhibition Assay		IC50=6.39161 μM	SANGER
DU-145	Growth Inhibition Assay		IC50=3.93811 μM	SANGER
EoL-1-cell	Growth Inhibition Assay		IC50=0.34763 μM	SANGER
KYSE-270	Growth Inhibition Assay		IC50=24.5573 μM	SANGER
HCC1806	Growth Inhibition Assay		IC50=24.7799 μM	SANGER
HuO-3N1	Growth Inhibition Assay		IC50=25.8185 μM	SANGER
HOS	Growth Inhibition Assay		IC50=25.9292 μM	SANGER
KYSE-510	Growth Inhibition Assay		IC50=26.1612 μM	SANGER
COLO-741	Growth Inhibition Assay		IC50=26.3329 μM	SANGER
H-EMC-SS	Growth Inhibition Assay		IC50=26.9245 μM	SANGER
HCC1937	Growth Inhibition Assay		IC50=27.2238 μM	SANGER
NCI-H2126	Growth Inhibition Assay		IC50=27.3975 μM	SANGER
NCI-H1703	Growth Inhibition Assay		IC50=28.0413 μM	SANGER
U-2-OS	Growth Inhibition Assay		IC50=28.5515 μM	SANGER
DBTRG-05MG	Growth Inhibition Assay		IC50=28.5651 μM	SANGER
MHH-ES-1	Growth Inhibition Assay		IC50=31.941 μM	SANGER
HCC1419	Growth Inhibition Assay		IC50=32.1119 μM	SANGER
HOP-62	Growth Inhibition Assay		IC50=32.2701 μM	SANGER
AM-38	Growth Inhibition Assay		IC50=32.9931 μM	SANGER
NCI-H2009	Growth Inhibition Assay		IC50=33.4007 μM	SANGER
EM-2	Growth Inhibition Assay		IC50=33.5511 μM	SANGER
SW1116	Growth Inhibition Assay		IC50=34.4838 μM	SANGER
SK-N-AS	Growth Inhibition Assay		IC50=35.0714 μM	SANGER
ChaGo-K-1	Growth Inhibition Assay		IC50=35.6032 μM	SANGER
RT-112	Growth Inhibition Assay		IC50=35.9879 μM	SANGER
HTC-C3	Growth Inhibition Assay		IC50=36.2355 μM	SANGER
SK-NEP-1	Growth Inhibition Assay		IC50=36.6106 μM	SANGER
LB831-BLC	Growth Inhibition Assay		IC50=37.6541 μM	SANGER
CTB-1	Growth Inhibition Assay		IC50=38.4512 μM	SANGER
MOLT-4	Growth Inhibition Assay		IC50=38.8391 μM	SANGER
SW756	Growth Inhibition Assay		IC50=40.9385 μM	SANGER
CAL-72	Growth Inhibition Assay		IC50=42.03 μM	SANGER
KNS-62	Growth Inhibition Assay		IC50=42.6296 μM	SANGER
KARPAS-299	Growth Inhibition Assay		IC50=43.3233 μM	SANGER
HEL	Growth Inhibition Assay		IC50=45.4646 μM	SANGER
KP-4	Growth Inhibition Assay		IC50=46.7361 μM	SANGER
NEC8	Growth Inhibition Assay		IC50=47.1661 μM	SANGER
G-402	Growth Inhibition Assay		IC50=48.7012 μM	SANGER
Sf21	Function assay		Binding affinity to wild type human biotin labelled p38 alpha (9 to 352 residues) expressed in sf21 insect cells SPR analysis, Kd = 0.000123 μM.	28834431
THP1	Function assay		Inhibition of LPS-induced TNFalpha production in human THP1 cells, IC50 = 0.013 μM.	18325768
U937	Antiinflammatory assay	2 hrs	Antiinflammatory activity in differentiated human U937 cells assessed as inhibition of LPS-induced TNFalpha production preincubated for 2 hrs followed by LPS-stimulation for 4 hrs by sandwich ELISA relative to vehicle-treated control, IC50 = 0.015 μM.	26800309
THP1	Function assay		Inhibition of LPS-induced TNFalpha production in human THP1 cells, IC50 = 0.018 μM.	19356929
THP1	Function assay		Inhibition of LPS-induced tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) production in THP-1 cells, EC50 = 0.018 μM.	12086485
THP	Function assay		Tested for inhibition of Tumor necrosis factor, alpha in THP cells, EC50 = 0.018 μM.	14561087
THP1	Function assay		Inhibition of LPS-induced TNFalpha production in THP1 cells, IC50 = 0.018 μM.	17560108
THP1	Function assay		Inhibition of LPS-stimulated TNFalpha production in human THP1 cells, IC50 = 0.018 μM.	18462940
HLF	Function assay		Inhibition of p38alpha phosphorylation in IL-1-alpha-stimulated HLF cells, IC50 = 0.047 μM.	18602262
HLF	Function assay		Inhibition of HSP27 phosphorylation in IL-1-alpha-stimulated HLF cells, IC50 = 0.058 μM.	18602262
HEK293F	Function assay		Inhibition of sodium arsenate activated N-terminal GST-tagged Brugia malayi MPK1 expressed in HEK293F cells using FAM-p38tide as substrate by IMAP assay, IC50 = 0.14 μM.	29541362
BL21(DE3)	Function assay		Inhibition of p38alpha active form expressed in Escherichia coli BL21(DE3) cells by HTRF assay, IC50 = 0.25 μM.	19928858
whole blood cells	Antiinflammatory assay	4 hrs	Antiinflammatory activity in human whole blood cells assessed as inhibition of LPS-induced TNFalpha production after 4 hrs by time-resolved fluorescence assay, IC50 = 0.6 μM.	22749282
A673	qHTS assay		qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells	29435139
DAOY	qHTS assay		qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells	29435139
RD	qHTS assay		qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells	29435139
SK-N-SH	qHTS assay		qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells	29435139
MG 63 (6-TG R)	qHTS assay		qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for MG 63 (6-TG R) cells	29435139
NB1643	qHTS assay		qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells	29435139
SK-N-MC	qHTS assay		qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells	29435139
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Información química, almacenamiento y estabilidad (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecular	527.66	Fórmula	C₃₁H₃₇N₅O₃	Almacenamiento (Desde la fecha de recepción)	3 años-20°Cpolvo
Nº CAS	285983-48-4	Descargar SDF		Almacenamiento de soluciones madre	1 año-80°Cen disolvente 1 mes-20°Cen disolvente
Sinónimos	N/A			Smiles	CC1=CC=C(C=C1)N2C(=CC(=N2)C(C)(C)C)NC(=O)NC3=CC=C(C4=CC=CC=C43)OCCN5CCOCC5

Solubilidad (Solubility)

In vitro
Lote:

DMSO : 100 mg/mL (189.51 mM)
(El DMSO contaminado con humedad puede reducir la solubilidad. Usar DMSO fresco y anhidro.)

Ethanol : 100 mg/mL

Water : Insoluble

Calculadora de Molaridad

Masa	Concentración	Volumen	Peso molecular
=	×	×

Calculadora de Dilución Calculadora de Peso Molecular

In vivo Lote:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, contacte con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.	5.000mg/ml (9.48mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 100 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

Calculadora de formulación in vivo (Solución clara)

Paso 1: Introduzca la información a continuación (Recomendado: Un animal adicional para tener en cuenta la pérdida durante el experimento)

Dosis: mg/kg Peso promedio de los animales: g Volumen de dosificación por animal:μL Número de animales:

Paso 2: Introduzca la formulación in vivo (Esto es solo la calculadora, no la formulación. Por favor, contáctenos primero si no hay una formulación in vivo en la sección de Solubilidad.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Resultados del cálculo:

Concentración de trabajo: mg/ml;

Método para preparar el líquido maestro de DMSO: mg fármaco predissuelto en μL DMSO ( Concentración del líquido maestro mg/mL, Por favor, contáctenos primero si la concentración excede la solubilidad del DMSO del lote del fármaco. )

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadirμL PEG300, mezclar y clarificar, luego añadirμL Tween 80, mezclar y clarificar, luego añadir μL ddH₂O, mezclar y clarificar.

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadir μL Aceite de maíz, mezclar y clarificar.

Nota: 1. Por favor, asegúrese de que el líquido esté claro antes de añadir el siguiente disolvente.
2. Asegúrese de añadir el (los) disolvente(s) en orden. Debe asegurarse de que la solución obtenida, en la adición anterior, sea una solución clara antes de proceder a añadir el siguiente disolvente. Se pueden utilizar métodos físicos como el vórtice, el ultrasonido o el baño de agua caliente para ayudar a la disolución.

Mecanismo de acción (Mechanism of Action)

Características	The first p38 MAPK inhibitor to be tested in a phase III clinical trial.
Targets/IC₅₀/Ki	JNK2 c-RAF Fyn p38α (Cell-free assay) 0.1 nM(Kd) p38α 38 nM
In vitro	Doramapimod (BIRB 796) no muestra una inhibición significativa de ERK-1, SYK, IKK2β, ZAP-70, la quinasa del receptor EGF, HER2, la proteína quinasa A (PKA), PKC, PKC-α, PKC-β (I y II) y PKC-γ. Este compuesto mejora enormemente la afinidad de unión formando un enlace de hidrógeno entre el oxígeno de la morfolina y el dominio de unión a ATP de p38α. Representa uno de los inhibidores más potentes y de disociación más lenta contra la p38 MAP quinasa humana conocidos actualmente. Inhibe potentemente c-Raf-1 y Jnk2α2 con IC50 de 1,4 y 0,1 nM, respectivamente. BIRB796 también inhibe la actividad y la activación de SAPK3/p38γ a una concentración más alta que en p38α. Bloquea la fosforilación inducida por el estrés de la proteína andamio SAP97, que es un sustrato fisiológico de SAPK3/p38γ. Este compuesto bloquea la activación y actividad de JNK1/2 en células HEK293, mientras que no inhibe la activación y actividad de ERK1/ERK2 en células Hela. Además, la unión de BIRB796 a las p38 MAPKs o JNK1/2 está afectando su fosforilación por la quinasa aguas arriba MKK6 o MKK4 en lugar de mejorar su desfosforilación. Bloquea la fosforilación basal y la regulación al alza de p38 MAPK y Hsp27, lo que mejora la citotoxicidad y la activación de la caspasa. Este compuesto regula a la baja la secreción de IL-6 y VEGF en BMSCs desencadenada por TNF-α y TGF-β1. Tiene un andamio de pirazol que coloca un grupo t-butilo lipófilo en el sitio de selectividad inferior y un anillo de tolilo en el sitio de selectividad superior. Este compuesto también inhibe B-Raf y Abl con IC50 de 83 nM y 14,6 μM, respectivamente.
Ensayo de quinasa	Procedimientos para el ensayo celular THP-1 para la inhibición de la producción de TNF-α estimulada por LPS
Ensayo de quinasa	Las células THP-1 se preincuban en presencia y ausencia de Doramapimod (BIRB 796) durante 30 min. La mezcla celular se estimula con LPS (1 μg/mL final) y la incubación se continúa durante la noche (18-24 horas) como se indicó anteriormente. El sobrenadante se analiza para detectar TNF-α humano mediante un ELISA disponible comercialmente. Los datos se combinan y analizan mediante regresión no lineal utilizando un modelo logístico de tres parámetros para obtener un valor de EC50. Este compuesto se analiza en cada experimento y los intervalos de confianza del 95% para la EC50 están entre 16 y 22 nM.
In vivo	Doramapimod (BIRB 796) (30 mg/kg) inhibe el 84% de TNF-α en ratones estimulados con LPS y demuestra eficacia en un modelo murino de artritis inducida por colágeno establecida. Este compuesto tiene un buen rendimiento farmacocinético incluso después de la administración oral en ratones.
Referencias	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11896401/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12086485/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15755732/ [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17173546/ [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20621496/ [6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14561087/

Aplicaciones (Applications)

Métodos	Biomarcadores	Imágenes	PMID
Western blot	p-p38 / γ-H2AX mTOR / p-S6K / S6K / p-MK2 / MK2 / p-Hsp27 / Hsp27 p-p38 / p38		27082306

Información del ensayo clínico (Clinical Trial Information)

(datos de https://clinicaltrials.gov, actualizado el 2024-05-22)

Número NCT	Reclutamiento	Condiciones	Patrocinador/Colaboradores	Fecha de inicio	Fases
NCT02211885	Completed	Healthy	Boehringer Ingelheim	October 2002	Phase 1

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):