Fenebrutinib (GDC-0853) BTK inhibidor

Cuando se probó a 1 μM contra un amplio panel de ensayos bioquímicos de quinasas humanas, Fenebrutinib (GDC-0853) inhibe solo 3 de 286 quinasas fuera del objetivo. Basado en los valores de IC50 determinados, la selectividad para Btk es >100 veces mayor contra cada una de estas 3 dianas secundarias: Bmx (153 veces), Fgr (168 veces) y Src (131 veces). Este compuesto bloquea tanto la señalización del BCR de las células B como la señalización del FcγR de los monocitos. En el ensayo enzimático bioquímico de Btk in vitro, muestra un tiempo de residencia promedio con Btk de 18,3 ± 2,8 horas. Bloquea la autofosforilación celular de la Btk de tipo salvaje (WT Btk) y del mutante C481S[1]. Las células de LLC (leucemia linfocítica crónica) tratadas con GDC-0853 in vitro antes de la estimulación del BCR demuestran niveles reducidos de fosforilación de BTK y una activación disminuida de los objetivos posteriores, incluyendo PLCγ2, AKT y ERK. Inhibe la transcripción dependiente de NF-κB, reduce la activación y afecta la migración. Este compuesto carece de inhibición de EGFR e ITK en el sistema celular y no afecta la activación del receptor de células T[3].

Fenebrutinib (GDC-0853) tiene un aclaramiento moderado de 27,4 mL/min/kg y una excelente biodisponibilidad (F=65%) en ratas a las que se administró 0,2 mg/kg mediante inyección intraperitoneal o 1 mg/kg PO. Su aclaramiento plasmático es de 27,4 mL/min/kg, el volumen de distribución (Vd) es de 5,42 L/kg y la semivida plasmática (t_1/2) es de 2,2 h. Este compuesto también demuestra propiedades PK favorables en perros. La semivida de 3,8 horas (Cl_p 10,9 mL/min/kg, V_d 2,96 L/kg) y la alta biodisponibilidad oral (85%) también permiten alcanzar exposiciones suficientes en estudios de toxicología en perros. Es bien tolerado tanto en ratas como en perros y presenta un perfil de seguridad globalmente favorable. GDC-0853 es útil en el tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes mediadas por células B o mieloides. En un estudio de dosis única ascendente (SAD) (0,5 mg a 600 mg) y un estudio de dosis múltiples ascendentes (MAD) durante 14 días (250 mg BID a 500 mg QD), fue muy bien tolerado sin eventos adversos graves, sin señales de seguridad y sin toxicidades limitantes de la dosis. Se absorbió bien y mostró una farmacocinética lineal y dosis-proporcional[1]. En ratas Sprague-Dawley (SD), la administración de este compuesto y otros inhibidores de BTK estructuralmente diversos durante 7 días o más causa lesiones pancreáticas que consisten en hemorragia multifocal centrada en los islotes, inflamación, fibrosis y macrófagos cargados de pigmento con atrofia, degeneración e inflamación adyacente de las células acinares exocrinas lobulillares. No se observaron hallazgos similares en ratones o perros a exposiciones mucho más altas[2].