Fenebrutinib (GDC-0853)

Cuando se probó a 1 μM contra un amplio panel de ensayos bioquímicos de quinasas humanas, Fenebrutinib (GDC-0853) inhibe solo 3 de 286 quinasas fuera del objetivo. Basado en los valores de IC50 determinados, la selectividad para Btk es >100 veces mayor contra cada una de estas 3 dianas secundarias: Bmx (153 veces), Fgr (168 veces) y Src (131 veces). Este compuesto bloquea tanto la señalización del BCR de las células B como la señalización del FcγR de los monocitos. En el ensayo enzimático bioquímico de Btk in vitro, muestra un tiempo de residencia promedio con Btk de 18,3 ± 2,8 horas. Bloquea la autofosforilación celular de la Btk de tipo salvaje (WT Btk) y del mutante C481S[1]. Las células de LLC (leucemia linfocítica crónica) tratadas con GDC-0853 in vitro antes de la estimulación del BCR demuestran niveles reducidos de fosforilación de BTK y una activación disminuida de los objetivos posteriores, incluyendo PLCγ2, AKT y ERK. Inhibe la transcripción dependiente de NF-κB, reduce la activación y afecta la migración. Este compuesto carece de inhibición de EGFR e ITK en el sistema celular y no afecta la activación del receptor de células T[3].

Fenebrutinib (GDC-0853) tiene un aclaramiento moderado de 27,4 mL/min/kg y una excelente biodisponibilidad (F=65%) en ratas a las que se administró 0,2 mg/kg mediante inyección intraperitoneal o 1 mg/kg PO. Su aclaramiento plasmático es de 27,4 mL/min/kg, el volumen de distribución (Vd) es de 5,42 L/kg y la semivida plasmática (t_1/2) es de 2,2 h. Este compuesto también demuestra propiedades PK favorables en perros. La semivida de 3,8 horas (Cl_p 10,9 mL/min/kg, V_d 2,96 L/kg) y la alta biodisponibilidad oral (85%) también permiten alcanzar exposiciones suficientes en estudios de toxicología en perros. Es bien tolerado tanto en ratas como en perros y presenta un perfil de seguridad globalmente favorable. GDC-0853 es útil en el tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes mediadas por células B o mieloides. En un estudio de dosis única ascendente (SAD) (0,5 mg a 600 mg) y un estudio de dosis múltiples ascendentes (MAD) durante 14 días (250 mg BID a 500 mg QD), fue muy bien tolerado sin eventos adversos graves, sin señales de seguridad y sin toxicidades limitantes de la dosis. Se absorbió bien y mostró una farmacocinética lineal y dosis-proporcional[1]. En ratas Sprague-Dawley (SD), la administración de este compuesto y otros inhibidores de BTK estructuralmente diversos durante 7 días o más causa lesiones pancreáticas que consisten en hemorragia multifocal centrada en los islotes, inflamación, fibrosis y macrófagos cargados de pigmento con atrofia, degeneración e inflamación adyacente de las células acinares exocrinas lobulillares. No se observaron hallazgos similares en ratones o perros a exposiciones mucho más altas[2].

• Selectividad de la quinasa

  La selectividad de la quinasa Fenebrutinib (GDC-0853) se evalúa a una concentración de 1 µM en un panel de hasta 287 ensayos de actividad y unión de quinasas humanas recombinantes, incluyendo tirosina quinasas citoplasmáticas y de receptores, serina/treonina quinasas y quinasas lipídicas. Los ensayos de actividad de la quinasa miden la fosforilación de péptidos o la producción de ADP, mientras que los ensayos de unión monitorizan el desplazamiento de las sondas de unión al sitio de ATP. Las concentraciones de ATP utilizadas en los ensayos de actividad suelen estar dentro de 2 veces el valor de la constante de Michaelis aparente (Km^app) determinada experimentalmente para cada quinasa, mientras que las concentraciones de trazador de unión competitiva utilizadas en los ensayos de unión suelen estar dentro de 3 veces los valores de la constante de disociación (Kd) determinada experimentalmente. Este compuesto se prueba por duplicado contra cada quinasa y se informan los valores medios de % de inhibición. Para las quinasas que se inhiben en cerca o más del 80% a la concentración de prueba, se realizan titulaciones de inhibidores de 10 puntos utilizando los mismos ensayos para determinar las concentraciones de inhibidores que causaron el 50% de inhibición (IC50).

• Líneas celulares

  CLL cells

• Concentraciones

  1 μM

• Tiempo de incubación

  48 hours

• Método

  Cells are treated with 1 µM Fenebrutinib (GDC-0853) for 48 hours and measured for viability by flow cytometry.

• Modelos animales

  Sprague-Dawley, Wistar-Han and Fischer-344 rats (6 to 12 weeks old)

• Dosificaciones

  5 or 10 mL/kg

• Administración

  p.o.