AZD3463 ALK inhibidor

AZD3463 es potente en modelos preclínicos impulsados por ALK y en una variedad de modelos resistentes a crizotinib. Este compuesto inhibe ALK en células, como lo demuestra su capacidad para disminuir la autofosforilación de ALK en líneas celulares tumorales que contienen fusiones de ALK, incluyendo DEL (ALCL NPM-ALK), H3122 (NSCLC EML4-ALK) y H2228 (NSCLC EML4-ALK). La inhibición de ALK se asocia con perturbaciones en la señalización aguas abajo, incluyendo las vías ERK, AKT y STAT3, lo que lleva a una inhibición preferencial de la proliferación en las líneas celulares que contienen la fusión de ALK in vitro. Mantiene una buena actividad contra una serie de mutaciones clínicamente relevantes resistentes a crizotinib, incluida la mutante L1196M de la puerta de entrada, donde se observa una potencia equivalente a la de ALK de tipo salvaje in vitro e in vivo en líneas celulares BAF3 que contienen EML4-ALK. Para evaluar aún más la capacidad potencial de esta sustancia química para superar mecanismos de resistencia adicionales, se evalúa la actividad antiproliferativa en múltiples líneas celulares resistentes a crizotinib derivadas independientemente in vitro de células H3122, así como en un modelo de recaída a crizotinib derivado de paciente. Estas líneas celulares resistentes contienen múltiples mecanismos de resistencia, incluidas las mutaciones de puerta de entrada L1196M y T115Ins, la amplificación de ALK y/o impulsores secundarios, incluidos EGFR e IGF1R. Este compuesto mantiene la potencia antiproliferativa dentro de 4 veces la de las células H3122 parentales para 10 de 12 de estos modelos de resistencia adquirida in vitro. [1]

AZD3463 también demuestra la capacidad de inhibir pALK de forma dosis-dependiente en tumores de xenoinjerto in vivo, lo que resulta en estasis (H3122) o regresión (DEL, H2228). [1]