Amonafide Topoisomerase inhibidor

Mediante una reacción mediada por la topoisomerasa II, el tratamiento con Amonafide produce rupturas de cadena sencilla (SSB), rupturas de cadena doble (DSB) y enlaces cruzados ADN-proteínas en células de leucemia mieloide humana. Este tratamiento con el compuesto inhibe la formación de colonias de las líneas celulares leucémicas y del GM-CFC de médula ósea humana normal de forma dosis-dependiente. No produce escisión del ADN mediada por la topoisomerasa I, incluso a 100 μM. La línea resistente a m-AMSA es menos de 2 veces resistente a este compuesto [1] Este químico interfiere con la actividad de ruptura-reunión del ADN de la topoisomerasa II de mamíferos, lo que resulta en la estimulación de la escisión del ADN. [2] En comparación con los de otros fármacos antitumorales, los patrones de intensidad de escisión estimulados por este compuesto son marcadamente diferentes. Prefiere en gran medida una citosina, y excluye guaninas y timinas en su lugar, en la posición -1, con una menor preferencia por una adenina en la posición +1. [3] La escisión del ADN mediada por la Topoisomerase II inducida por este agente se ve afectada solo ligeramente (menos de 3 veces) por 1 mM de ATP, lo que sugiere que es un inhibidor de la topoisomerasa II insensible al ATP, a diferencia de la doxorrubicina, el etopósido y la mitoxantrona. [4] Este compuesto inhibe significativamente el crecimiento de las células HT-29, HeLa y PC3 con IC50 de 4,67 μM, 2,73 μM y 6,38 μM, respectivamente. [5] No se ve afectado por el eflujo mediado por la P-glicoproteína, a diferencia de los inhibidores clásicos de la topoisomerasa II (daunorrubicina, doxorrubicina, idarubicina, etopósido y mitoxantrona). [6]