Turofexorate Isopropyl (XL335) FXR agonista

WAY-362450 se une al dominio de unión a ligando (LBD) del FXR humano. WAY-362450 reside en un bolsillo predominantemente hidrofóbico con solo unos pocos átomos polares que hacen contacto con WAY-362450. WAY-362450 promueve la transcripción de los genes BSEP humano, SHP humano e IBABP de ratón utilizando construcciones reporteras con EC50 de 17, 230 y 33 nM, respectivamente, en ensayos de promotor. WAY-362450 a una concentración de 1 μM induce significativamente los ARNm que codifican para BSEP, SHP e IBABP en cultivos de células humanas en 13, 2 y 20 veces, respectivamente. [1] WAY-362450 a una concentración de 1 μM suprime la expresión de CRP inducida por interleucina-6 en células de hepatoma Hep3B humanas, y el efecto inhibidor se atenúa cuando se silencia FXR mediante ARN de interferencia corto.

WAY-362450 administrado por vía intravenosa u oral a dosis de 3 mg/kg en ratas con una vida media prolongada de 25 h, volumen de distribución modesto y baja depuración de 3,3 L/kg. WAY-362450 administrado por vía oral a una dosis de 10 mg/kg en ratones C57bl/6 normales durante un período de 7 días reduce significativamente los triglicéridos a 62,0 ± 6,4 mg/dL y el colesterol total a 78,1 ± 5,0 mg/dL. WAY-362450 administrado por vía oral a dosis de 1 y 3 mg/kg al día durante 6 semanas en ratones LDLR^−/−, los triglicéridos se reducen en un 19 % y 39 %, respectivamente, el colesterol total se reduce en un 23 % y 50 %, respectivamente, y la formación de lesiones en un 18 % y 36 %, respectivamente. [1] WAY-362450 administrado intraperitonealmente a dosis de 30 mg/kg al día durante 4 días en ratones C57BL/6 de tipo salvaje atenúa los niveles de ARNm del componente P de amiloide sérico y de amiloide A3 sérico inducidos por lipopolisacáridos en el hígado. [3] WAY-362450 administrado oralmente a dosis de 30 mg/kg/día durante 4 semanas en ratones C57BL/6 machos adultos reduce la infiltración de células inflamatorias y la fibrosis hepática. La reducción de la infiltración de células inflamatorias se correlaciona con la disminución de los niveles séricos de quimiocina derivada de queratinocitos (mKC) y MCP 1 y la disminución de la expresión génica hepática de MCP-1 y VCAM-1, y la reducción de la fibrosis hepática por el tratamiento con WAY-362450 correspondió a una reducción de la expresión génica hepática de los marcadores de fibrosis. [3] WAY-362450 administrado oralmente a dosis de 30 mg/kg en ratones LDLR^−/− y apoE^−/− bloquea la hipertrigliceridemia inducida por la dieta y las elevaciones del colesterol no-HDL y produjo una inhibición casi completa de la formación de lesiones aórticas. WAY-362450 también indujo la expresión de la pequeña proteína heterodímera (SHP) y reprimió la expresión de colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1) y esterol 12α-hidroxilasa (CYP8B1). [4]