RS-127445 5-HT Receptor antagonista

RS-127445 es un nuevo antagonista selectivo del receptor 5-HT2B de alta afinidad, desprovisto de actividad intrínseca detectable. Se ha encontrado que este compuesto tiene una afinidad nM y una selectividad 1000 veces mayor para el receptor 5-HT2B. Por lo tanto, se encuentra entre los ligandos del receptor 5-HT2B de mayor afinidad y más selectivos. Este químico bloquea potentemente el aumento de la formación de inositol fosfato provocado por la 5-HT y bloquea los aumentos de las concentraciones intracelulares de calcio provocados por la 5-HT con una potencia 1000 veces mayor que la de la yohimbina. [1]

Unión a radioligandos

La selectividad de RS-127445 para los receptores 5-HT2B se examina probando este compuesto para determinar su afinidad en más de 100 sitios adicionales de unión a canales iónicos o receptores. Las células CHO-K1 que expresan los receptores 5-HT2A, 5-HT2B o 5-HT2C humanos se recolectan utilizando 2 mM de EDTA en solución salina tamponada con fosfato. Las membranas celulares se preparan mediante cuatro ciclos de homogeneización y centrifugación (48.000×g durante 15 min). Cada ensayo se establece para lograr condiciones de estado estacionario y optimizar la unión específica. Para el receptor 5-HT2A, las membranas de 1×10⁶ células se incuban con 0,2 nM de [³H]-ketanserina a 32 °C durante 60 min. La unión no específica se determina utilizando 10 μM de metisergida. Para el receptor 5-HT2B, las membranas de 1,5×10⁶ células se incuban con 0,2 nM de [³H]-5-HT a 48 °C durante 120 min. La unión no específica se determina utilizando 10 μM de 5-HT. Para el receptor 5-HT2C, las membranas de 3×10⁵ células se incuban con 0,5 nM de [³H]-mesulergina a 32 °C durante 60 min. La unión no específica se determina utilizando 10 μM de metisergida. Los ensayos se terminan por filtración al vacío a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B) que han sido pretratados con 0,1% de polietilenimina. La radioactividad total y unida se determina mediante recuento por centelleo líquido. En cada uno de estos ensayos se logra una unión específica superior al 90 %.

RS-127445 se absorbe fácilmente sin limitaciones obvias dependientes de la dosis o la vía, y se absorbe rápidamente después de la administración oral e intraperitoneal, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas en 15 minutos tras la dosificación. La concentración de este compuesto en el plasma es proporcional a la dosis administrada. Cuando se administra a una dosis de 5 mg/kg, aproximadamente el 60 % de una dosis intraperitoneal y el 14 % de la dosis oral son biodisponibles. Se prevé que su concentración en el plasma sature completamente los receptores 5-HT2B accesibles y que pueda alcanzarse y mantenerse fácilmente en la rata. Este producto químico administrado oralmente a 1 a 10 mg/kg inhibe significativamente la hipersensibilidad visceral hasta en un 35 a 74 % provocada por el estrés de inmovilización. La administración oral produce una supresión significativa de la hipersensibilidad visceral inducida por TNBS (15 a 62 % de inhibición a 3 a 30 mg/kg), aunque no tiene un efecto significativo sobre el umbral nociceptivo visceral de las ratas nativas. Administrado oralmente a 1 a 30 mg/kg, también reduce de forma dosis-dependiente la defecación inducida por el estrés de inmovilización en ratas nativas y tratadas con TNBS. [2]. Este compuesto inhibe la motilidad colónica y la defecación. [3]