WAY-100635 Maleate 5-HT Receptor Antagonista

Characterised as the first 5-HT1A antagonist radioligand.

En rebanadas del núcleo dorsal del rafe (DRN) superfundidas con WAY 100635 (10 nM), la mayoría de las neuronas putativas de 5-HT aumentan su tasa de disparo (13% de la tasa basal). Además, WAY 100635 previene completamente la disminución de la tasa de disparo producida por 5-HT (3-15 μM), 8-OH-DPAT (10 nM), 5-carboxamidotriptamina (20 nM) y lesopitrona (100 nM). El antagonismo ejercido por WAY 100635 se supera completamente aumentando la concentración de 5-HT a 300 μM con una IC50 de 0,95 nM. En rebanadas hipocampales, WAY 100635 (0,5 nM -10 nM) no altera el potencial de membrana en reposo ni la resistencia de entrada de la membrana de las células piramidales CA1 registradas intracelularmente. Sin embargo, WAY 100635 previene completamente no solo la hiperpolarización, con una IC50 de 1,3 nM, sino también la disminución de la resistencia de entrada de la membrana producida por 5-HT y 5-carboxamidotriptamina con IC50 de 22,5 μM y 50 nM, respectivamente. [1] WAY 100635 tiene una IC50 de 1,35 nM y es > 100 veces más selectivo para el sitio 5-HT1A en relación con una variedad de otros receptores del SNC. El Bmax de la unión específica de [³H]WAY 100635 es consistentemente 50-60% mayor que el del radioligando agonista, [³H]8-OH-DPAT. El Mn²⁺, pero no los nucleótidos de guanina, inhibe la unión específica de [³H]WAY 100635. WAY 100635 no tiene acciones agonistas del receptor 5-HT1A, pero bloquea de forma dosis-dependiente los efectos de los agonistas tanto en el receptor 5-HT1A postsináptico en la región CA1 del hipocampo, como en el receptor 5-HT1A somatodendrítico que se localiza en las neuronas 5-HT del rafe dorsal. [2] [³H]WAY 100635 tiene una K_d de aproximadamente 2,5 nM. [3] En el íleon aislado de cobaya, WAY 100635 es un antagonista potente e, a altas concentraciones, insuperable de la acción agonista del receptor 5-HT1A de 5-carboxamidotriptamina, con un valor de pA2 aparente (a 0,3 nM) de 9,71. [4] Cinco minutos después de la inyección i.v. de [³H]WAY 100635 (4 μCi -7,6 μCi por ratón), la cantidad de tritio encontrada en todo el cerebro representó solo el 1,5-1,8% de la radioactividad inyectada, las diferencias regionales en la acumulación de ³H ya correspondían a las de la densidad del receptor 5-HT1A. [5] A la luz de su actividad dopaminérgica recientemente descubierta, las conclusiones extraídas de estudios que emplean WAY 100635 como un antagonista selectivo de 5-HT1A pueden necesitar ser reevaluadas. [6]

Se ha demostrado que [³H]WAY 100635 se une selectivamente a los receptores 5-HT1A cerebrales tras la administración intravenosa a ratones. WAY 100635 también bloquea de forma dosis-dependiente la capacidad del 8-OH-DPAT para inhibir el disparo de las neuronas 5-HT del rafe dorsal y para inducir el 'síndrome 5-HT', hipotermia, hiperfagia y para elevar los niveles plasmáticos de ACTH. En el modelo de ansiedad de la caja de luz/oscuridad en ratones, WAY 100635 induce efectos ansiolíticos. WAY 100635 no tiene un efecto intrínseco sobre la cognición en el modelo de memoria a corto plazo de emparejamiento retardado a la posición en la rata, pero revierte los efectos disruptivos de 8-OH-DPAT sobre el rendimiento motivacional motor. [2] WAY 100635 bloquea la acción inhibidora de 8-OH-DPAT sobre el disparo neuronal del rafe dorsal en la rata anestesiada a dosis que no tienen acción inhibidora per se. En modelos conductuales, WAY 100635 en sí mismo no induce cambios conductuales manifiestos, pero antagoniza potentemente el síndrome conductual inducido por 8-OH-DPAT en la rata y el cobaya (dosis mínima efectiva = 0,003 mg/kg s.c. e ID50 = 0,01 mg/kg s.c., respectivamente). WAY 100635 también bloquea la hipotermia inducida por 8-OH-DPAT en ratones y ratas con valores de ID50 de 0,01 mg/kg s.c. [4]