GSK256066 PDE inhibidor

GSK256066 es un inhibidor de unión lenta y fuerte de la PDE4B con una IC50 aparente de 3,2 pM. Este compuesto es un inhibidor extremadamente potente de la producción de TNFα estimulada por LPS en PBMCs con un pIC50 de 11,0 y un IC50 de 10 pM y en cultivos de sangre total humana con un pIC50 de 9,90 y un IC50 de 126 pM. Es altamente selectivo para PDE4 (>3,8 × 10⁵ veces frente a PDE1, PDE2, PDE3, PDE5 y PDE6 y >2,5 × 10³ veces frente a PDE7). Este compuesto químico inhibe las isoformas A-D de la PDE4 con igual afinidad. [1]

GSK256066 inhibe la neutrofilia pulmonar inducida por LPS con una ED50 de 1,1 μg/kg, logrando una inhibición máxima del 72% a 30 μg/kg cuando se administra en suspensión acuosa. Este compuesto inhibe la neutrofilia pulmonar inducida por LPS con una ED50 de 2,9 μg/kg, logrando una inhibición máxima del 62% cuando se administra en la formulación de polvo seco. Muestra un aclaramiento plasmático moderado de 39 ml/min/kg, un volumen de distribución moderado de 0,8 L/kg y una vida media relativamente corta de 1,1 horas en la rata CD macho. [1] Esta sustancia química se mantiene a una alta concentración pulmonar de 2,6 μg/g después de la administración intratraqueal como suspensión acuosa a una dosis de 30 μg/kg en ratas. [2] Se administra (10 μg/kg) por vía intratraqueal en diferentes momentos (2, 6, 12, 18, 24 y 36 horas) antes de la administración de LPS, inhibiendo la neutrofilia pulmonar inducida por LPS en modelos de inflamación pulmonar aguda inducidos por lipopolisacárido (LPS) en ratas. Este compuesto (0,3–100 μg/kg) inhibe los aumentos inducidos por LPS en el óxido nítrico exhalado con una ED50 de 35 μg/kg en ratas. Se administra (10 μg/kg) media hora antes de la administración de OVA en ratas, inhibiendo la eosinofilia pulmonar inducida por OVA con una ED50 de 0,4 μg/kg. Este compuesto químico administrado intratraquealmente como polvo seco mezclado con lactosa de grado respiratorio en dosis de 3 a 100 μg/kg 2 horas antes del desafío con LPS inhalado en hurones, inhibe la neutrofilia pulmonar inducida por LPS con una ED50 de 18 μg/kg sin inducir episodios eméticos. [3]