Tolbutamide (HLS 831) Potassium Channel inhibidor

Tolbutamide pertenece a una clase de medicamentos llamados sulfonilureas. Tolbutamide reduce el azúcar en la sangre al hacer que el páncreas produzca insulina (una sustancia natural necesaria para descomponer el azúcar en el cuerpo) y ayudar al cuerpo a usar la insulina de manera eficiente. Este medicamento solo ayudará a reducir el azúcar en la sangre en personas cuyos cuerpos producen insulina de forma natural. Tolbutamide no se usa para tratar la diabetes tipo 1 (una condición en la que el cuerpo no produce insulina y, por lo tanto, no puede controlar la cantidad de azúcar en la sangre) o la cetoacidosis diabética (una condición grave que puede ocurrir si no se trata el nivel alto de azúcar en la sangre). Tolbutamide inhibe tanto las actividades de la proteína quinasa basal como las estimuladas por el AMP cíclico y la IC50 de Tolbutamide es de 4 mM. Se requieren concentraciones similares de Tolbutamide para la inhibición semimáxima de la lipólisis in vitro inducida por hormonas (norepinefrina y ACTH) o por dibutil-AMP cíclico más teofilina. Tolbutamide también inhibe tanto la proteína quinasa soluble como la unida a la membrana del corazón canino. La inhibición por Tolbutamide de la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico del tejido adiposo es una posible explicación de los efectos antilipolíticos de este fármaco. [1] Tolbutamide inhibe la proliferación de células de glioma C6 al aumentar Cx43, lo que se correlaciona con una reducción en la fosforilación de pRb debido a la regulación positiva de los inhibidores de Cdk p21 y p27. [2] Los nucleótidos citosólicos mejoran la sensibilidad a Tolbutamide del canal K+ dependiente de ATP en las células B pancreáticas de ratón mediante sus acciones combinadas en receptores inhibidores y estimuladores. [3] Tolbutamide inhibe la fosforilación de la proteína enzimática bifuncional inducida por glucagón de manera dosis-dependiente. Al añadir 2 mM de Tolbutamide, la reducción de la actividad de 6PF-2-K y el aumento de la actividad de Fru-2,6-P2ase en presencia de 10(-9) M de glucagón se restauran parcialmente. Los presentes resultados sugieren la posibilidad de que Tolbutamide module la actividad de la 6PF-2-K/Fru-2,6-P2ase hepática al inhibir una fosforilación de la proteína enzimática. [4]

Ensayo de la quinasa de AMPc

Las almohadillas de grasa epididimal cortadas de ratas Wistar alimentadas (175-225 g) se obtienen después de la decapitación y se incuban a 37 °C durante dos horas en tampón de Krebs-bicarbonato que contiene 1,27 mM de CaCl₂. Cuando se añade, Tolbutamide está presente solo durante la incubación. Después de la incubación, las almohadillas de grasa se enjuagan y se sonicaron en tampón de Krebs-bicarbonato frío. Los sobrenadantes acuosos de la centrifugación a 50 000 × g durante 30 minutos a 4 °C contenían 0,75 a 1,25 mg de proteína por ml y se analizaron para la actividad de la proteína quinasa estimulada por AMP cíclico. El ensayo se realiza en 0,2 ml con estas adiciones: 10 μmoles de glicerofosfato de sodio pH 7,0, 2 μmoles de fluoruro de sodio, 0,4 μmoles de teofilina, 0,1 μmoles de etilenglicol bis (β-aminoetil éter)-N, N'-tetraacético, 3 μmoles de cloruro de magnesio, 0,3 mg de histona mixta, 2 nmoles de (γ-³²P) ATP, 1 nmol de AMP cíclico cuando se indica, y 0,05 ml de sobrenadante.

450 mg de Tolbutamide/kg/día administrados durante 7 días aumentan significativamente la unión de insulina a adipocitos aislados. Las curvas de unión reflejan un aumento en el número de sitios receptores en lugar de la afinidad. El efecto está asociado con una respuesta mejorada a la insulina del tejido adiposo, ya que las células grasas obtenidas de animales tratados con Tolbutamide convierten significativamente más glucosa en lípidos en presencia de insulina que las obtenidas del grupo de control. Sin embargo, el aumento de los sitios de unión a insulina se observa solo con una gran dosis de tolbutamide, lo que reduce el contenido de insulina pancreática, la respuesta secretora del páncreas aislado y los niveles de insulina sérica. Dosis más pequeñas, suficientes para producir efectos metabólicos a través de una estimulación de la secreción de insulina, no proporcionan sitios de unión a insulina adicionales. [5]