Retigabine 2HCl Potassium Channel activador

Retigabine es un nuevo fármaco antiepiléptico cuyo mecanismo de acción implica la actividad de apertura de Potassium Channel en células neuronales. Retigabine puede potenciar notablemente las corrientes KCNQ2/Q3. Además, Retigabine también potencia la desactivación lenta del canal. Se ha demostrado que Retigabine aumenta la síntesis de GABA en cortes de hipocampo de rata y potencia las corrientes de cloruro inducidas por GABA en neuronas corticales de rata cultivadas. Se ha demostrado que Retigabine induce hiperpolarización de la membrana en neuronas en cortes de hipocampo-corteza entorrinal de rata y ejerce actividad de apertura de Potassium Channel en células neuronales. Retigabine potencia una corriente sensible a linopirdina en células PC12 diferenciadas[1]. Se requieren concentraciones de RTG/EZG ≥10 μM para causar un aumento significativo de la respuesta del receptor GABAA. La potencia de RTG/EZG difiere ligeramente dependiendo de la combinación de subunidades del receptor GABAA, con el siguiente orden de clasificación: α1β3γ2=α1β2γ2 >α3β2γ2=α2β2γ2>α5β2γ2=α1β2(N265S)γ2=α1β1γ2. RTG/EZG exhibe solo efectos inhibidores débiles en las corrientes de los canales Nav y Cav dependientes de voltaje en concentraciones predominantemente supraterapéuticas. RTG/EZG no interactúa significativamente con los receptores de glutamato[2].

Retigabine potencia la transmisión γ-aminobutírica (GABA) en el sistema nervioso central[1]. Retigabine se absorbe y distribuye rápidamente con una biodisponibilidad oral del 60% y un alto volumen de distribución de aproximadamente 6,2 L/kg. La tolerabilidad es buena en humanos cuando se titula hasta su rango de dosis terapéuticas (600-1200 mg/día). La unión a proteínas plasmáticas del fármaco es de aproximadamente el 80%. La biodisponibilidad sistémica relativamente alta después de la administración oral sugiere que Retigabine es resistente al metabolismo de primer paso, un hallazgo confirmado en múltiples especies. Retigabine se metaboliza exclusivamente a través de la glucuronidación hepática de fase II y la acetilación. Se han observado diferencias de género en la exposición, con sujetos femeninos que exhiben concentraciones plasmáticas más altas del fármaco después de la administración oral que los sujetos masculinos. La excreción de Retigabine parece ser predominantemente renal. Dependiendo de los puntos finales conductuales analizados, parece que Retigabine tiene un índice terapéutico relativamente bajo (relación entre la TD50 obtenida en el rotarod y la ED50 obtenida en el electroshock máximo, donde la extensión tónica máxima de las extremidades posteriores se utilizó como punto final) tanto en ratones (TD50/ED50 = 2,2) como en ratas (TD50/ED50 = 1,9) después de la administración i.p. Sin embargo, después de la administración p.o. en ratas, Retigabine muestra un índice terapéutico de 28,8, lo que se compara favorablemente con el informado para otros antiepilépticos, como la carbamazepina[4].