Name: MLN4924 (Pevonedistat)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S7109
Rating: 5 (148 reviews)

Saltar a

Control de calidad

Lote: Pureza: 99.99%

99.99

Dianas relacionadas	Proteasome E3 Ligase DUB p97 SUMO E2 conjugating
Otros E1 Activating Inhibidores	TAK-243 (MLN7243) PYR-41 ML792 TAS4464 DKM 2-93 COH000 NEDD8 inhibitor M22 Pevonedistat hydrochloride PYZD-4409

Cultivo celular, tratamiento y concentración de trabajo

Líneas celulares	Tipo de ensayo	Tiempo de incubación	Descripción de la actividad	PMID
K562	Antiproliferative assay	72 hrs	Antiproliferative activity against human K562 cells after 72 hrs by CellTiter-Glo assay, EC50 = 0.108 μM.	24900352
U2OS	Antitumor assay	72 hrs	Antitumor activity against human U2OS cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 0.16 μM.	28388520
HCT116	Antitumor assay	72 hrs	Antitumor activity against human HCT116 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 0.19 μM.	28388520
Caco2	Function assay	16 hrs	Inhibition of NAE-mediated Ubcl2-NEDD8 conjugation in human Caco2 cells after 16 hrs by Western blot analysis, EC50 = 3.4 μM.	29232579
Caco2	Function assay	16 hrs	Inhibition of NAE-mediated Ubcl2-NEDD8 conjugation in human Caco2 cells after 16 hrs by Western blot analysis, EC50 = 3.4 μM.	29232579
Caco2	Cytotoxicity assay	72 hrs	Cytotoxicity against human Caco2 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 4.4 μM.	29232579
Haga clic para ver más datos experimentales de líneas celulares

Información química, almacenamiento y estabilidad

Peso molecular	443.52	Fórmula	C₂₁H₂₅N₅O₄S	Almacenamiento (Desde la fecha de recepción)	3 años-20°Cpolvo
Nº CAS	905579-51-3	Descargar SDF		Almacenamiento de soluciones madre	1 año-80°Cen disolvente 1 mes-20°Cen disolvente

Solubilidad

In vitro
Lote:

DMSO : 89 mg/mL (200.66 mM)
(El DMSO contaminado con humedad puede reducir la solubilidad. Usar DMSO fresco y anhidro.)

Ethanol : 22 mg/mL

Water : Insoluble

Calculadora de Molaridad

Masa	Concentración	Volumen	Peso molecular
=	×	×

Calculadora de Dilución Calculadora de Peso Molecular

In vivo Lote:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5% DMSO 1 30% PEG 300 2 5% Tween 80 3 ddH2O Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, contacte con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.	4.000mg/ml (9.02mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 80 mg/ml clarified DMSO stock solution to 300 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL Tween-80 to the above system, mix evenly to clarify it; Then continue to add 600 μL ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

Calculadora de formulación in vivo (Solución clara)

Paso 1: Introduzca la información a continuación (Recomendado: Un animal adicional para tener en cuenta la pérdida durante el experimento)

Dosis: mg/kg Peso promedio de los animales: g Volumen de dosificación por animal:μL Número de animales:

Paso 2: Introduzca la formulación in vivo (Esto es solo la calculadora, no la formulación. Por favor, contáctenos primero si no hay una formulación in vivo en la sección de Solubilidad.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Resultados del cálculo:

Concentración de trabajo: mg/ml;

Método para preparar el líquido maestro de DMSO: mg fármaco predissuelto en μL DMSO ( Concentración del líquido maestro mg/mL, Por favor, contáctenos primero si la concentración excede la solubilidad del DMSO del lote del fármaco. )

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadirμL PEG300, mezclar y clarificar, luego añadirμL Tween 80, mezclar y clarificar, luego añadir μL ddH₂O, mezclar y clarificar.

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadir μL Aceite de maíz, mezclar y clarificar.

Nota: 1. Por favor, asegúrese de que el líquido esté claro antes de añadir el siguiente disolvente.
2. Asegúrese de añadir el (los) disolvente(s) en orden. Debe asegurarse de que la solución obtenida, en la adición anterior, sea una solución clara antes de proceder a añadir el siguiente disolvente. Se pueden utilizar métodos físicos como el vórtice, el ultrasonido o el baño de agua caliente para ayudar a la disolución.

Mecanismo de acción

Características	A mechanism-based inhibitor of NAE, and creates a covalent NEDD8-MLN4924 adduct catalyzed by the enzyme.
Targets/IC₅₀/Ki	NAE (Cell-free assay) 4 nM
In vitro	Pevonedistat (MLN4924) está estructuralmente relacionado con el adenosín 59-monofosfato (AMP), un producto de unión fuerte de la reacción de NAE. Este (3 μM) inhibe selectivamente la NAE en lisados de células HCT-116 e inhibe la rotación global de proteínas en <9% en células HCT-116. Este compuesto produce una disminución dosis-dependiente del tioéster Ubc12–NEDD8 y de los conjugados NEDD8–cullin con una IC50 < 0,1 μM en células HCT-116, lo que resulta en un aumento recíproco en la abundancia de los sustratos CRL conocidos CDT1, p27 y NRF2, pero no de los sustratos no CRL. Este (3 μM) lleva a las células a acumularse en la fase S tan pronto como 8 horas y resulta en una fracción significativa de células que contienen ADN 4N a las 24 horas en células HCT-116. A la misma concentración, produce una acumulación rápida de pIkappaBalpha, una disminución del contenido nuclear de p65, una reducción de la actividad transcripcional del factor nuclear-kappaB (NF-kappaB) y un arresto en G(1), lo que finalmente resulta en la inducción de apoptosis, eventos consistentes con la potente inhibición de la vía NF-kappaB en células ABC DLBCL. A 1 μM, desencadena la replicación del ADN e inhibe la proliferación celular al estabilizar el factor de replicación del ADN Cdt1, un sustrato de las cullinas 1 y 4. Esta concentración, que es suficiente para elevar Cdt1 durante 4-5 horas, se considera suficiente para inducir la replicación del ADN y activar las vías de apoptosis y senescencia. El tratamiento con este compuesto induce las características de los fenotipos de senescencia como lo demuestran la morfología celular agrandada y aplanada y la tinción positiva de β-Gal asociada a la senescencia. La senescencia inducida por MLN4924 se asocia con la respuesta celular al daño del ADN, desencadenada por la acumulación de proteínas de licencia del ADN CDT1 y ORC1, como resultado de la inactivación de CRL/SCF E3s. Es irreversible y está acoplada con la acumulación persistente de p21 y la activación sostenida de la respuesta al daño del ADN.
Ensayo de quinasa	Ensayos in vitro de E1 Activating enzyme
Ensayo de quinasa	Se utiliza un formato de ensayo de transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo para medir la actividad in vitro de NAE. La reacción enzimática, que contiene 50 μL de 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,05 % BSA, 5 mM MgCl₂, 20 μM ATP, 250 μM glutatión, 10 nM Ubc12–GST, 75 nM NEDD8–Flag y 0,3 nM de enzima NAE humana recombinante, se incuba a 24 ℃ durante 90 min en una placa de 384 pocillos, antes de la terminación con 25 μL de tampón de parada/detección (0,1 M HEPES, pH 7,5, 0,05 % Tween20, 20 mM EDTA, 410 mM KF, 0,53 nM de anticuerpo monoclonal específico anti-Flag-M2 marcado con Europium-Cryptate y 8,125 μg/mL de anticuerpo específico anti-GST marcado con PHYCOLINK aloficocianina (XL-APC)). Después de la incubación durante 2 horas a 24 ℃, la placa se lee en el instrumento LJL Analyst HT Multi-Mode utilizando un método de fluorescencia resuelta en el tiempo. Se utiliza un protocolo de ensayo similar para medir otras enzimas E1.
In vivo	Pevonedistat (MLN4924) (60 mg/kg) produce una disminución dosis- y tiempo-dependiente de los niveles de NEDD8–cullin tan pronto como 30 minutos después de la administración en ratones portadores de tumores HCT-116, con un efecto máximo 1–2 horas post-dosis. También conduce a un aumento dosis- y tiempo-dependiente en los niveles en estado estacionario de NRF2 y CDT1 en ratones portadores de tumores HCT-116. Este compuesto conduce a daño en el ADN del tumor indicado por el aumento de los niveles de CHK1 fosforilado en ratones portadores de tumores HCT-116. Cuando se administra en un esquema BID a 30 mg/kg y 60 mg/kg, inhibe el crecimiento tumoral con valores de T/C de 0,36 y 0,15, respectivamente, en ratones portadores de xenoinjertos HCT-116. Este (60 mg/kg) bloquea los biomarcadores de la vía NAE y resulta en una inhibición completa del crecimiento tumoral en ratones portadores de tumores xenoinjertados humanos de ABC- y GCB-DLBCL. Este compuesto (60 mg/kg) produce la inhibición de la vía NF-kappaB acompañada de regresiones tumorales en modelos murinos de tumores humanos primarios de ABC-DLBCL.
Referencias	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360080/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20525923/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21159650/ [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21677879/

Aplicaciones

Métodos	Biomarcadores	PMID
Western blot	Culin 3 / CDT2 / CDT1 / SET8 / p21 / p-p53 / p-CHK1 / p-CHK2 / CHK2 / γH2AX / H2AX / PARP / c-PARP Culin 1 / WEE1 / p27 / p-H3 / cyclin B1 Cleaved caspase-3 / Cleaved PARP pro-apoptotic and anti-apoptotic proteins p-c-Jun / c-Jun p-H2A / p-CHK2 p-AKT / p-mTOR / p-70S6K	28838998
Immunofluorescence	RhoB / VE-cadherin / F-actin	29358211
Growth inhibition assay	Cell viability	27333051

Información del ensayo clínico

(datos de https://clinicaltrials.gov, actualizado el 2024-05-22)

Número NCT	Reclutamiento	Condiciones	Patrocinador/Colaboradores	Fecha de inicio	Fases
NCT04985656	Withdrawn	Myelodysplastic Syndromes (MDS)	Takeda	October 1 2021	Phase 2
NCT04800627	Terminated	Locally Advanced Malignant Solid Neoplasm\|Metastatic Malignant Solid Neoplasm\|Unresectable Malignant Solid Neoplasm	M.D. Anderson Cancer Center	March 29 2021	Phase 1\|Phase 2
NCT04266795	Active not recruiting	Acute Myeloid Leukemia (AML)	Takeda	October 13 2020	Phase 2
NCT03770260	Completed	Recurrent Multiple Myeloma\|Refractory Multiple Myeloma	National Cancer Institute (NCI)	February 10 2020	Phase 1
NCT04172844	Active not recruiting	Acute Myelogenous Leukemia	Medical College of Wisconsin	January 13 2020	Phase 1

Soporte técnico

Instrucciones de manipulación

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Si tiene alguna otra consulta, por favor deje un mensaje.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

MLN4924 (Pevonedistat) inhibidor de NAE

Estructura química

Peso molecular: 443.52