MLN4924 (Pevonedistat)

N.º de catálogoS7109 Lote:S710907

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Datos técnicos

Fórmula

C21H25N5O4S
Peso molecular 443.52 Número CAS 905579-51-3
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 89 mg/mL (200.66 mM)
Ethanol 22 mg/mL (49.6 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción MLN4924 es un inhibidor de molécula pequeña de la enzima activadora de Nedd8 (NAE) con una IC50 de 4 nM.
Objetivos
NAE
(Cell-free assay)
4 nM
In vitro Pevonedistat (MLN4924) está estructuralmente relacionado con el adenosín 59-monofosfato (AMP), un producto de unión fuerte de la reacción de NAE. Este (3 μM) inhibe selectivamente la NAE en lisados de células HCT-116 e inhibe la rotación global de proteínas en <9% en células HCT-116. Este compuesto produce una disminución dosis-dependiente del tioéster Ubc12–NEDD8 y de los conjugados NEDD8–cullin con una IC50 < 0,1 μM en células HCT-116, lo que resulta en un aumento recíproco en la abundancia de los sustratos CRL conocidos CDT1, p27 y NRF2, pero no de los sustratos no CRL. Este (3 μM) lleva a las células a acumularse en la fase S tan pronto como 8 horas y resulta en una fracción significativa de células que contienen ADN 4N a las 24 horas en células HCT-116. A la misma concentración, produce una acumulación rápida de pIkappaBalpha, una disminución del contenido nuclear de p65, una reducción de la actividad transcripcional del factor nuclear-kappaB (NF-kappaB) y un arresto en G(1), lo que finalmente resulta en la inducción de apoptosis, eventos consistentes con la potente inhibición de la vía NF-kappaB en células ABC DLBCL. A 1 μM, desencadena la replicación del ADN e inhibe la proliferación celular al estabilizar el factor de replicación del ADN Cdt1, un sustrato de las cullinas 1 y 4. Esta concentración, que es suficiente para elevar Cdt1 durante 4-5 horas, se considera suficiente para inducir la replicación del ADN y activar las vías de apoptosis y senescencia. El tratamiento con este compuesto induce las características de los fenotipos de senescencia como lo demuestran la morfología celular agrandada y aplanada y la tinción positiva de β-Gal asociada a la senescencia. La senescencia inducida por MLN4924 se asocia con la respuesta celular al daño del ADN, desencadenada por la acumulación de proteínas de licencia del ADN CDT1 y ORC1, como resultado de la inactivación de CRL/SCF E3s. Es irreversible y está acoplada con la acumulación persistente de p21 y la activación sostenida de la respuesta al daño del ADN.
In vivo Pevonedistat (MLN4924) (60 mg/kg) produce una disminución dosis- y tiempo-dependiente de los niveles de NEDD8–cullin tan pronto como 30 minutos después de la administración en ratones portadores de tumores HCT-116, con un efecto máximo 1–2 horas post-dosis. También conduce a un aumento dosis- y tiempo-dependiente en los niveles en estado estacionario de NRF2 y CDT1 en ratones portadores de tumores HCT-116. Este compuesto conduce a daño en el ADN del tumor indicado por el aumento de los niveles de CHK1 fosforilado en ratones portadores de tumores HCT-116. Cuando se administra en un esquema BID a 30 mg/kg y 60 mg/kg, inhibe el crecimiento tumoral con valores de T/C de 0,36 y 0,15, respectivamente, en ratones portadores de xenoinjertos HCT-116. Este (60 mg/kg) bloquea los biomarcadores de la vía NAE y resulta en una inhibición completa del crecimiento tumoral en ratones portadores de tumores xenoinjertados humanos de ABC- y GCB-DLBCL. Este compuesto (60 mg/kg) produce la inhibición de la vía NF-kappaB acompañada de regresiones tumorales en modelos murinos de tumores humanos primarios de ABC-DLBCL.
Características Un inhibidor de NAE basado en el mecanismo, y crea un aducto covalente NEDD8-MLN4924 catalizado por la enzima.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayos in vitro de E1 Activating enzyme

    Se utiliza un formato de ensayo de transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo para medir la actividad in vitro de NAE. La reacción enzimática, que contiene 50 μL de 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,05 % BSA, 5 mM MgCl2, 20 μM ATP, 250 μM glutatión, 10 nM Ubc12–GST, 75 nM NEDD8–Flag y 0,3 nM de enzima NAE humana recombinante, se incuba a 24 ℃ durante 90 min en una placa de 384 pocillos, antes de la terminación con 25 μL de tampón de parada/detección (0,1 M HEPES, pH 7,5, 0,05 % Tween20, 20 mM EDTA, 410 mM KF, 0,53 nM de anticuerpo monoclonal específico anti-Flag-M2 marcado con Europium-Cryptate y 8,125 μg/mL de anticuerpo específico anti-GST marcado con PHYCOLINK aloficocianina (XL-APC)). Después de la incubación durante 2 horas a 24 ℃, la placa se lee en el instrumento LJL Analyst HT Multi-Mode utilizando un método de fluorescencia resuelta en el tiempo. Se utiliza un protocolo de ensayo similar para medir otras enzimas E1.
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    HCT-116 cells

  • Concentraciones

    3 μM

  • Tiempo de incubación

    72 hours

  • Método

    Cell suspensions are seeded at 3,000–8,000 cells per well in 96-well culture plates and incubated overnight at 37 ℃. Pevonedistat (MLN4924) is then added to the cells in complete growth media and incubated for 72  hours at 37 ℃. Cell number is quantified using the ATPlite assay.
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    mice bearing HCT-116 xenografts

  • Dosificaciones

    60 mg/kg

  • Administración

    Subcutaneously injection

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360080/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20525923/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21159650/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21677879/

Validación de productos por parte del cliente

Immunoblot analysis of IKZF1/3 and CRBN levels in MM.1S cells treated with Poma (P, 10 nM) for 16 h, after incubating with MLN4924 (M, 0.2 μM) or DMSO for 48 h

Datos de [ , , Leukemia, 2019, 33(1):171-180 ]

BEL7402 or HepG2 cells were transfected with GFP-tagged Hakai and treated with 0.5% DMSO, 10 μM MG132 and 5 μM MLN4924 (c). Endogenous Ajuba levels were determined by immunoblotting using anti-Ajuba antibody. GAPDH was used as a loading control. Densitometry was performed for quantification, and the ratios of Ajuba and GAPDH are presented.

Datos de [ , , J Exp Clin Cancer Res, 2018, 37(1):165 ]

(A) Mouse peritoneal macrophages were pretreated with DMSO or MLN4924 for 2 h and then stimulated with LPS or poly(I:C) for the indicated time period. Phosphorylated and total signaling proteins were examined by Western blot analysis.

Datos de [ , , J Immunol, 2016, 196(7):3117-23 ]

Sellecks MLN4924 (Pevonedistat) Ha sido citado por 153 Publicaciones

Multigenerational cell tracking of DNA replication and heritable DNA damage [ Nature, 2025, 642(8068):785-795] PubMed: 40399682
USP7 V517F mutation as a mechanism of inhibitor resistance [ Nat Commun, 2025, 16(1):2526] PubMed: 40087304
SAMD9 senses cytosolic double-stranded nucleic acids in epithelial and mesenchymal cells to induce antiviral immunity [ Nat Commun, 2025, 16(1):3756] PubMed: 40263291
The E3 ligase RNF32 controls the IκB kinase complex and NF-κB signaling in intestinal stem cells [ Mol Cell, 2025, 85(22):4254-4267.e9] PubMed: 41167191
LC3-dependent intercellular transfer of phosphorylated STAT1/2 elicits CXCL9+ macrophages and enhances radiation-induced antitumor immunity [ J Clin Invest, 2025, 135(23)e195279] PubMed: 41321309
Disrupting AGR2/IGF1 paracrine and reciprocal signaling for pancreatic cancer therapy [ Cell Rep Med, 2025, 6(2):101927] PubMed: 39914384
Functional landscape of ubiquitin linkages couples K29-linked ubiquitylation to epigenome integrity [ EMBO J, 2025, 10.1038/s44318-025-00599-7] PubMed: 41125851
Identification of a BACH1 lung cancer signature: A novel tool for understanding BACH1 biology and identifying new inhibitors [ Redox Biol, 2025, 85:103789] PubMed: 40716152
A genome-wide, CRISPR-based screen reveals new requirements for translation initiation and ubiquitination in driving adipogenic fate change [ Genes Dev, 2025, 10.1101/gad.352779.125] PubMed: 40675820
DTL dose-dependent control of sex-dimorphic ferroptosis in liver ischemia reperfusion injury [ Cell Rep, 2025, 44(7):115920] PubMed: 40560731

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