Seletalisib (UCB-5857) PI3K inhibidor

Seletalisib (UCB-5857) es un inhibidor potente, ATP-competitivo y selectivo de PI3Kδ capaz de bloquear la fosforilación de la proteína quinasa B (AKT) tras la activación del receptor de células B en una línea celular de células B. Además, inhibió la liberación de superóxido estimulada por el péptido N-formilo, pero no la estimulada por el acetato de forbol miristato, de neutrófilos humanos, lo que concuerda con una actividad específica de PI3Kδ. Los hallazgos de los ensayos celulares de inmunidad adaptativa demostraron que este compuesto bloquea la producción de varias citocinas por parte de las células T humanas a partir de células T activadas. Además, inhibió la proliferación de células B y la liberación de citocinas. En los ensayos con sangre total humana, el inhibidor suprimió la expresión de CD69 tras la activación de las células B y la degranulación de basófilos mediada por anti-IgE. De 239 quinasas cribadas, seletalisib a una concentración de 10 μM no mostró actividad inhibidora superior al 47% (MAP4K4) frente a enzimas quinasas no-PI3K. Frente a enzimas no-quinasas, mostró actividades débiles frente a la fosfodiesterasa (PDE)3A, PDE2A1 y PDE4D2, con una inhibición que varió entre el 32 y el 74% a 10 μM. Cuando se cribó a una concentración de 10 μM frente a 55 receptores y canales iónicos, la mayor actividad inhibidora observada fue del 20%. Un receptor, el receptor del neuropéptido Y (Y1), mostró una activación del 54%. Los ensayos de unión a receptores in vitro y los ensayos enzimáticos en una amplia gama de clases de dianas mostraron que es selectivo para PI3Kδ. El compuesto inhibió potentemente la fosforilación de AKT tras la estimulación con anti-IgM del BCR en células Ramos con un IC50 de 15 nM[1]. Cuando se perfiló en una amplia gama de sistemas de ensayo de células primarias, incluidos fibroblastos, células epiteliales, endoteliales y de músculo liso vascular, mostró una actividad significativa solo en aquellos sistemas que contenían linfocitos, lo que demuestra su selectividad funcional hacia las células que expresan PI3Kδ[2].

Seletalisib (UCB-5857) muestra una inhibición dosis-dependiente en un modelo de rata in vivo de liberación de interleucina 2 inducida por anticuerpos anti-CD3. El análisis de la relación entre la inhibición de la liberación de IL-2 y su concentración en sangre, utilizando datos combinados de varios experimentos, demostró que este compuesto tiene potentes efectos in vivo con un valor de IC50 estimado de <10 nM[1]. En los estudios de primer uso en humanos, los perfiles de concentración plasmática media en función del tiempo aumentaron con el aumento de la dosis después de una dosificación única y múltiple, sin desviaciones importantes de la proporcionalidad de la dosis. No hubo acumulación inesperada ni pérdida de exposición después de una dosificación múltiple (perfil farmacocinético (PK) independiente del tiempo) y los valores aparentes de t1/2 (aprox. 20h) respaldaron una dosificación una vez al día[2].