Phenothiazine Dopamine Receptor antagonista

Las Phenothiazines se sustituyen principalmente en la posición 10 con grupos dialquilaminoalquilo y adicionalmente en la posición 2 con grupos pequeños, exhibiendo actividades valiosas como neurolépticas, antieméticas, antihistamínicas, antipruríticas, analgésicas y antihelmínticas. La 2-trifluoromethyl-10-(4-aminobutyl)phenothiazine inhibe las cepas de S. cerevisiae y T. mentagrophites con una CMI de 0,4 μg/mL y 1,5 μg/mL, respectivamente. Los derivados 10-carbamoilalquilo muestran actividades significativas contra Bacillus subtilis Gram-positivo con CMI en el rango de 7,8 μg/mL–30 μg/mL. Los compuestos tetracíclicos (modificados con el anillo de naftoquinona) muestran una actividad antibacteriana significativa contra S. aureus con una MIC50 de 12,5 μg/mL. Estos compuestos con el enlazador butileno son más efectivos que con el enlazador propileno, el derivado 2-cloro-10-cloroetilureidobutil dando GI50 de 1,4 μM y 1,6 μM contra 4 líneas celulares de leucemia y 7 líneas celulares de cáncer de colon. Los derivados 10-amino(hidroxi)propilo (5 μM) inducen una marcada fase G2/M de detención del ciclo celular, seguida de muerte celular en células humanas transformadas WI38VA después de 2 días de incubación. [1] Esta clase de fármacos sufre un metabolismo extenso en el cuerpo antes de ser excretada, principalmente hidroxilación del anillo, sulfoxidación del anillo, N-desmetilación, N-oxidación, conjugación con sulfato y glucurónido. Tienen afinidades de unión considerablemente menores a los α2-adrenoceptors que a los dopamine D2 receptors y a los α1-adrenoceptors. [2] Estos compuestos tienen una actividad in vitro significativa contra cepas de M. tuberculosis susceptibles, poli-resistentes y multi-resistentes, así como una mejora de la actividad de algunos agentes empleados para el tratamiento de primera línea. [3]