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CH5132799 PI3K Inhibidor

Cat. No.: S2699

CH5132799 (MEN1611, PA799) inhibe las PI3K de clase I, particularmente PI3Kα con una IC50 de 14 nM; este compuesto es menos potente contra PI3Kβδγ, mientras que es sensible en líneas celulares con mutaciones PIK3CA. Fase 1.
CH5132799 PI3K Inhibidor Chemical Structure

Estructura química

Peso molecular: 377.42

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Control de calidad (Quality Control)

Lote: Pureza: 99.67%
99.67

Información química, almacenamiento y estabilidad (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecular 377.42 Fórmula

C15H19N7O3S

 Almacenamiento (Desde la fecha de recepción)
Nº CAS 1007207-67-1 Descargar SDF Almacenamiento de soluciones madre

Sinónimos MEN1611, PA799 Smiles CS(=O)(=O)N1CCC2=C(N=C(N=C21)N3CCOCC3)C4=CN=C(N=C4)N

Solubilidad (Solubility)

In vitro
Lote:

DMSO : 12 mg/mL (31.79 mM)
(El DMSO contaminado con humedad puede reducir la solubilidad. Usar DMSO fresco y anhidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calculadora de Molaridad

Masa Concentración Volumen Peso molecular
Calculadora de Dilución Calculadora de Peso Molecular

In vivo
Lote:

Calculadora de formulación in vivo (Solución clara)

Paso 1: Introduzca la información a continuación (Recomendado: Un animal adicional para tener en cuenta la pérdida durante el experimento)

mg/kg g μL

Paso 2: Introduzca la formulación in vivo (Esto es solo la calculadora, no la formulación. Por favor, contáctenos primero si no hay una formulación in vivo en la sección de Solubilidad.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Resultados del cálculo:

Concentración de trabajo: mg/ml;

Método para preparar el líquido maestro de DMSO: mg fármaco predissuelto en μL DMSO ( Concentración del líquido maestro mg/mL, Por favor, contáctenos primero si la concentración excede la solubilidad del DMSO del lote del fármaco. )

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadirμL PEG300, mezclar y clarificar, luego añadirμL Tween 80, mezclar y clarificar, luego añadir μL ddH2O, mezclar y clarificar.

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadir μL Aceite de maíz, mezclar y clarificar.

Nota: 1. Por favor, asegúrese de que el líquido esté claro antes de añadir el siguiente disolvente.
2. Asegúrese de añadir el (los) disolvente(s) en orden. Debe asegurarse de que la solución obtenida, en la adición anterior, sea una solución clara antes de proceder a añadir el siguiente disolvente. Se pueden utilizar métodos físicos como el vórtice, el ultrasonido o el baño de agua caliente para ayudar a la disolución.

Mecanismo de acción (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
PI3Kα
14 nM
PI3Kγ
36 nM
PI3Kβ
0.12 μM
PI3Kδ
0.50 μM
In vitro
CH5132799 selectively inhibits class I PI3Ks, PI3Kα (IC50 = 0.014 μM ), PI3Kβ (IC50 = 0.12 μM ), PI3Kδ (IC50 = 0.50 μM ), PI3Kγ (IC50 = 0.036 μM ), but shows less inhibition of class II PI3Ks, class III PI3k and mTOR and also no inhibitory activity (IC50 > 10 μM) against 26 protein kinases. This compound exhibits more inhibitory activities against PI3Kα with oncogenic mutations E542K (IC50 = 6.7 nM), E545K (IC50 = 6.7 nM) and H1047R (IC50 = 5.6 nM) than wild-type PI3Kα. This chemical treated breast cnacer KPL-4 cells, which harbor the PIK3CA mutation, phosphorylation of Akt and its direct substrates, PRAS40 and FoxO1/3a and phosphorylation of downstream factors, including S6K, S6 and 4E-BP1, are effectively suppressed. Cancer cell lines harboring PIK3CA mutations are significantly sensitive to this compound In human tumor cell lines with PI3K pathway activation by mutation, it shows potent antiproliferative activity [HCT116(CRC): IC50 = 0.20 lM, KPL-4(BC):13 IC50 = 0.032 lM, T-47D(BC): IC50 = 0.056 lM, SK-OV-3(Ovarian): IC50 = 0.12 lM]. It effectively suppresses phosphorylation of AKT in KPL-4 cells.
Ensayo de quinasa
Ensayo de PI3K
Los mutantes E542K, E545K y H1047R de PI3Kα se preparan mediante una reacción en cadena de la polimerasa de extensión solapada. Los mutantes de PI3Kα marcados con glutatión S-transferasa y p85α marcado con His se coexpresan con el sistema de expresión de baculovirus BAC-TO-BAC. Las actividades inhibidoras de este compuesto sobre PI3Kα (p110α/p85α), PI3Kβ (p110β/p85α), PI3Kδ (p110δ/p85α), PI3Kγ (p110γ), PI3KC2α, PI3KC2β, Vps34 y los mutantes de PI3Kα se determinan mediante el kit de ensayo de quinasa universal Adapta. La fluorescencia resuelta en el tiempo se mide con un lector de microplacas EnVision HTS. Los valores de IC50 se calculan utilizando XLfit.
In vivo
CH5132799 shows potent in vivo antitumor activity in several different xenograft models with PIK3CA mutations. This compound overcomes mTORC1 inhibition-mediated Akt activation and regrowth of xenograft tumor by long-term everolimus administration. It is a clinical candidate that shows excellent oral bioavailability (BA) (101% in mouse), human liver microsomal stability and in vivo antitumor activity in the PC-3 xenograft model (TGI: 101% at 25 mg/kg, po, q.d. × 11 days). This chemical exhibits good oral BA in mouse, rat, monkey and dog (F: 54.2-101%). In a human breast cancer (KPL-4: PI3Ka H1047R) xenograft model in mice, oral treatment with this compound (12.5 mg/kg, q.d.) shows strong tumor regression. The strong regression is maintained during the 6 week administration, even in the intermittent dosing schedule (q.d., 2 weeks on/1 week off; q.d., 5 days on/2 days off), suggesting that a flexible administration schedule can be applicable in the clinic.
Referencias

Información del ensayo clínico (Clinical Trial Information)

(datos de https://clinicaltrials.gov, actualizado el 2024-05-22)

Número NCT Reclutamiento Condiciones Patrocinador/Colaboradores Fecha de inicio Fases
NCT01222546 Completed
Solid Tumors
Chugai Pharma Europe Ltd.
 August 2010 Phase 1