CH5132799

N.º de catálogoS2699 Lote:S269902

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Datos técnicos

Fórmula

C15H19N7O3S
Peso molecular 377.42 Número CAS 1007207-67-1
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 12 mg/mL (31.79 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción CH5132799 (MEN1611, PA799) inhibe las PI3K de clase I, particularmente PI3Kα con una IC50 de 14 nM; este compuesto es menos potente contra PI3Kβδγ, mientras que es sensible en líneas celulares con mutaciones PIK3CA. Fase 1.
Objetivos
PI3Kα PI3Kγ PI3Kβ PI3Kδ
14 nM 36 nM 0.12 μM 0.50 μM
In vitro CH5132799 inhibe selectivamente las PI3K de clase I, PI3Kα (IC50 = 0,014 μM), PI3Kβ (IC50 = 0,12 μM), PI3Kδ (IC50 = 0,50 μM), PI3Kγ (IC50 = 0,036 μM), pero muestra menor inhibición de las PI3K de clase II, PI3k de clase III y mTOR, y tampoco tiene actividad inhibidora (IC50 > 10 μM) contra 26 quinasas de proteínas. Este compuesto exhibe más actividades inhibidoras contra PI3Kα con mutaciones oncogénicas E542K (IC50 = 6,7 nM), E545K (IC50 = 6,7 nM) y H1047R (IC50 = 5,6 nM) que el PI3Kα de tipo salvaje. En células KPL-4 de cáncer de mama tratadas químicamente, que albergan la mutación PIK3CA, la fosforilación de Akt y sus sustratos directos, PRAS40 y FoxO1/3a, y la fosforilación de factores aguas abajo, incluyendo S6K, S6 y 4E-BP1, se suprimen eficazmente. Las líneas celulares cancerosas que albergan mutaciones PIK3CA son significativamente sensibles a este compuesto En líneas celulares tumorales humanas con activación de la vía PI3K por mutación, muestra una potente actividad antiproliferativa [HCT116(CRC): IC50 = 0,20 lM, KPL-4(BC):13 IC50 = 0,032 lM, T-47D(BC): IC50 = 0,056 lM, SK-OV-3(Ovario): IC50 = 0,12 lM]. Suprime eficazmente la fosforilación de AKT en células KPL-4.
In vivo CH5132799 muestra una potente actividad antitumoral in vivo en varios modelos de xenoinjertos diferentes con mutaciones PIK3CA. Este compuesto supera la activación de Akt mediada por la inhibición de mTORC1 y el recrecimiento del tumor de xenoinjerto mediante la administración a largo plazo de everolimus. Es un candidato clínico que muestra una excelente biodisponibilidad oral (BA) (101% en ratón), estabilidad microsómica hepática humana y actividad antitumoral in vivo en el modelo de xenoinjerto PC-3 (TGI: 101% a 25 mg/kg, po, q.d. × 11 días). Este químico exhibe una buena BA oral en ratón, rata, mono y perro (F: 54,2-101%). En un modelo de xenoinjerto de cáncer de mama humano (KPL-4: PI3Ka H1047R) en ratones, el tratamiento oral con este compuesto (12,5 mg/kg, q.d.) muestra una fuerte regresión tumoral. La fuerte regresión se mantiene durante las 6 semanas de administración, incluso en el esquema de dosificación intermitente (q.d., 2 semanas encendido/1 semana apagado; q.d., 5 días encendido/2 días apagado), lo que sugiere que un esquema de administración flexible puede ser aplicable en la clínica.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[1]
  • Ensayo de PI3K

    Los mutantes E542K, E545K y H1047R de PI3Kα se preparan mediante una reacción en cadena de la polimerasa de extensión solapada. Los mutantes de PI3Kα marcados con glutatión S-transferasa y p85α marcado con His se coexpresan con el sistema de expresión de baculovirus BAC-TO-BAC. Las actividades inhibidoras de este compuesto sobre PI3Kα (p110α/p85α), PI3Kβ (p110β/p85α), PI3Kδ (p110δ/p85α), PI3Kγ (p110γ), PI3KC2α, PI3KC2β, Vps34 y los mutantes de PI3Kα se determinan mediante el kit de ensayo de quinasa universal Adapta. La fluorescencia resuelta en el tiempo se mide con un lector de microplacas EnVision HTS. Los valores de IC50 se calculan utilizando XLfit.
Ensayo celular:

[1]
  • Líneas celulares

    various cancer cell lines belonging to 4 types of cancer—breast, ovarian, prostate, and endometrial cancer—in which the PIK3CA mutation and PTEN deficiency are frequently found and in which RAS/RAF is rarely mutated

  • Concentraciones

    0 - 10μM

  • Tiempo de incubación

    4 days

  • Método

    The cell lines are added to the wells of 96-well plates containing 0.076 to 10,000 nM CH5132799 and incubated at 37 °C. After 4 days of incubation, Cell Counting Kit-8 solution is added and, after incubation for several more hours, absorbance at 450 nm is measured with Microplate-Reader iMark. The antiproliferative activity is calculated by the formula (1- T/C) × 100 (%), in which T and C represent absorbance at 450 nm of the cells treated with this compound (T) and that of untreated control cells (C). The IC50 values are calculated by using Microsoft Excel 2007.
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    A total of 4 × 106 to 1.2 × 107 cells are injected subcutaneously into the right flank of female BALB-nu/nu mice.

  • Dosificaciones

    0.39, 0.78, 1.56, 3.13, 6.25, 12.5 and 25 mg/kg

  • Administración

    Orally administered once a day.

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21558396/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21316229/

Validación de productos por parte del cliente

Effect of selected compounds on MLC phosphorylation induced by 2-AG. Washed platelets (1.0 x 10<sup>9</sup> platelets/mL) were preincubated at 37 ℃ for 10 min with saline or 20 uM LY294002 (L), 10 uM CH5132799 (C), 10 uM TGX221 (T), 10 uM MK2206 (M), 20 uM Y27632 (Y), 1 uM PIK-75 (P), 1 U/mL apyrase (AP), 5 uM AS252424 (AS), 1 uM IC87114 (IC) and then stimulated for 30 s with 10 uM 2-AG. At the end of incubation suitable aliquots were immunoblotted with anti-p-MLC (thr18/ser19) as detailed in Methods. Blot is representative of four independent experiments.

Datos de [ Biochimie , 2014 , 105, 182-91 ]

<p>A549 cell was trypsinized and plated at 50% confluence in DMEM. 16 hours later, CH5132799 was added at final concentrations of 0, 1, 5, 10 and 20uM. Another 24 hours later, cells were harvested in RIPA with protease and phosphatase inhibitor cocktail. Total protein concentration was measured by BCA method. Lysates equivalent to 20ug total protein were subject to Western Blot, using total- AKT, pS473-AKT and beta-actin (internal control) antibodies.</p>

,

Sellecks CH5132799 Ha sido citado por 4 Publicaciones

Examining PI3K-signaling-dependent regulation of lens organelle free zone formation via immunolocalization and immunoblotting in chick embryos [ STAR Protoc, 2023, 10.1016/j.xpro.2023.102569] PubMed: 37713308
Examining PI3K-signaling-dependent regulation of lens organelle free zone formation via immunolocalization and immunoblotting in chick embryos [ STAR Protoc, 2023, 4(4):102569] PubMed: 37713308
Effect of 2-arachidonoylglycerol on myosin light chain phosphorylation and platelet activation: The role of phosphatidylinositol 3 kinase/AKT pathway [Signorello MG et al. Biochimie, 2014, 105:182-91] PubMed: 25068972
A chemical biology approach identified PI3K as a potential therapeutic target for neurofibromatosis type 2. [Petrilli AM, et al. Am J Transl Res, 2014, 6(5):471-493] PubMed: 25360213

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