S 38093 Histamine Receptor antagonista

En modelos celulares, este compuesto fue capaz de antagonizar los receptores H3 de ratón (KB = 0,65 μM) y de suprimir la disminución de cAMP inducida por un agonista H3 a través de los receptores H3 humanos (KB = 0,11 μM). Entre los cuatro subtipos de receptores histaminérgicos, es selectivo para el receptor H3, siendo su afinidad de unión por los receptores H1, H2 y H4 insignificante[1].

S 38093, un nuevo antagonista/agonista inverso de los receptores H3 penetrante en el cerebro, sobre la AHN (proliferación, maduración y supervivencia) en ratones de 3 y 16 meses de edad. En animales envejecidos, este compuesto indujo una reversión de los efectos dependientes de la edad sobre los transcritos del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) BDNF-IX, BDNF-IV y BDNF-I en el hipocampo y aumentó la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los efectos de la administración crónica de este compuesto se evaluaron en una “prueba de discriminación de contexto (CS)” dependiente de la neurogénesis en ratones envejecidos. Mientras que el envejecimiento alteró la CS de los ratones, el tratamiento crónico con esta sustancia química mejoró significativamente la CS. El tratamiento crónico con este compuesto aumenta la neurogénesis hipocampal adulta y puede proporcionar una estrategia innovadora para mejorar los déficits cognitivos asociados a la edad. Se ha encontrado que este compuesto es activo a una dosis farmacológica media de 0,3–1 mg/kg p.o./i.p. en pruebas de comportamiento animal de memoria de trabajo (laberinto acuático de Morris en ratas; pruebas de alternancia espontánea y alternancia serial concurrente en ratones; emparejamiento demorado con la muestra en monos envejecidos) y memoria tipo-episódica (pruebas de reconocimiento social y de objetos en ratas; tarea de discriminación contextual en ratones). También mejora la atención, el funcionamiento ejecutivo y la flexibilidad cognitiva en monos tratados con MPTP. Además, en línea con sus propiedades de antagonista/agonista inverso H3, esta sustancia química aumenta dosis-dependientemente los niveles extracelulares de histamina en la corteza prefrontal y facilita la transmisión colinérgica en la corteza prefrontal y el hipocampo de ratas después de administraciones agudas y crónicas[2]. Este compuesto fue absorbido rápidamente en ratones y ratas (Tmax = 0,25-0,5h), lentamente en monos (2h), con una biodisponibilidad que oscila entre el 20 y el 60% y una t1/2 que oscila entre 1,5h y 7,4h. El compuesto se distribuyó ampliamente con un volumen de distribución moderado y baja unión a proteínas. La distribución cerebral de este químico fue rápida y alta[1].