Ipragliflozin (ASP1941) SGLT inhibidor

Ipragliflozin (ASP1941) inhibe la actividad de SGLT2 de ratón, rata y humano de forma concentración-dependiente a concentraciones nanomolares. Además, no inhibe potentemente las isoformas humanas SGLT4 y SGLT5 (IC50>1.000 nM). Además, este compuesto no inhibe varias isoformas de transportadores de glucosa (GLUT), incluyendo GLUT1 y GLUT4, en células 3T3-L1 de ratón, L6 de rata, Caco-2 humana y HepG2 (IC50>1.000 nM). No interactúa con varios receptores, canales iónicos y transportadores como los adrenérgicos (α1, α2 y β), muscarínicos (M1, M2 y no selectivos), angiotensina (AT1 y AT2), canales de calcio (tipo L y tipo N), canales de potasio (KATP y SKCa), canales de sodio (sitio 2), colecistoquinina (CCKA y CCKB), dopamina (D1, D2 y transportador), endotelina (ETA y ETB), ácido gamma-aminobutírico (GABAA y GABAB), glutamato (AMPA, kainato y NMDA), serotonina (5-HT1, 5HT2B y transportador), histamina (H1, H2 y H3), y neurokinina (NK1, NK2 y NK3), mostrando valores de IC50 >3.000 nM. Es estable frente a las glucosidasas intestinales de ratón[2].

Dosis orales únicas (0,01-10 mg/kg) de ipragliflozin (ASP1941) inducen la excreción de glucosa urinaria de forma dosis-dependiente tanto en ratones normales como en KK-Ay, un modelo de diabetes tipo 2. Administraciones únicas de este compuesto (0,1, 0,3 y 1 mg/kg) reducen de forma dosis-dependiente el nivel de glucosa en sangre tanto en ratones KK-Ay como en ratas STZ. La administración de una dosis única de 0,3 mg/kg por vía intravenosa y una dosis única de 1 mg/kg por vía oral a ratas revela que tiene una buena biodisponibilidad con un valor del 71,7%[1]. Muestra buenas propiedades farmacocinéticas después de la dosificación oral, y aumenta de forma dosis-dependiente la excreción de glucosa urinaria, que dura más de 12 h en ratones normales. La administración única da como resultado efectos antihiperglucémicos dosis-dependientes y sostenidos en ambos modelos diabéticos. Tiene un bajo riesgo de hipoglucemia. Después de la administración oral (3 mg/kg) a ratones normales, las concentraciones plasmáticas alcanzan un máximo a 1 h y luego disminuyen gradualmente. Se detectan concentraciones plasmáticas obvias incluso 8 h después de la administración. En los estudios farmacocinéticos en ratones, muestra una buena biodisponibilidad oral y exhibe altas concentraciones del fármaco durante largos períodos. Las biodisponibilidades absolutas son del 71,7-90,7% y del 74,5-75,3% en ratas y monos, respectivamente[2].