Quinolinic acid NMDAR agonista

QUIN es un agonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) y tiene una alta potencia in vivo como excitotoxina. Aunque QUIN tiene un sistema de captación, su enzima de degradación neuronal se satura rápidamente, y el resto de QUIN extracelular puede seguir estimulando el receptor NMDA. QUIN (10 μM) previene la excitotoxicidad inducida por glutamato en cultivos primarios de neuronas granulares cerebelosas de rata; sin embargo, cultivos organotípicos maduros del sistema corticostriatal de rata o del núcleo caudado expuestos crónicamente a 100 nM de QUIN durante hasta 7 semanas muestran degeneración focal caracterizada por la presencia de vacuolas en el neurópilo, dendritas hinchadas, elementos postsinápticos ocasionalmente hinchados y neuronas degeneradas. El tratamiento in vitro de neuronas fetales humanas primarias con QUIN conduce a un aumento sustancial de la fosforilación de tau en múltiples posiciones. El aumento de la fosforilación de tau inducida por QUIN se atribuye a una disminución en la expresión y actividad de las principales fosfatasas de tau. QUIN puede inhibir la monoaminooxidasa B (MAO-B) en las mitocondrias sinaptosomales del cerebro humano y también puede ser un potente inhibidor de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (EC 4.1.1.32) del citoplasma del hígado de rata, una enzima importante en la vía de la gluconeogénesis que convierte el oxalacetato en fosfoenolpiruvato. QUIN puede aumentar la producción de radicales libres induciendo la actividad de NOS en astrocitos y neuronas, lo que lleva a estrés oxidativo, aumentando tanto la actividad de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) como la actividad de la lactato deshidrogenasa (LDH) extracelular[1].

El ácido quinolínico (QUIN), un metabolito neuroactivo de la vía de la quinurenina, se presenta normalmente en concentraciones nanomolares en el cerebro humano y el líquido cefalorraquídeo (LCR) y a menudo está implicado en la patogénesis de una variedad de enfermedades neurológicas humanas. La concentración de QUIN varía entre diferentes regiones cerebrales, con la corteza cerebral conteniendo aproximadamente 1,8 nmol/g de peso húmedo; casi 2 veces más que la encontrada en el hipocampo (1 nmol/g de peso húmedo). La administración intraarterial de concentraciones micromolares o milimolares de QUIN resulta en acumulaciones insignificantes de este metabolito en el cerebro, sugiriendo que el sistema nervioso central (SNC) parece estar bien protegido por la barrera hematoencefálica (BBB) de la QUIN periférica. QUIN también puede aumentar la liberación de glutamato e inhibir su recaptación por los astrocitos, aumentando así su concentración en los microambientes, causando neurotoxicidad y también limitando el reciclaje de glutamato a glutamina en los astrocitos al disminuir la actividad de la glutamina sintetasa. La inyección intraestriatal de QUIN provoca una disminución de la respiración celular y de los niveles de ATP[1].