BP-1-102 STAT inhibidor

BP-1-102 se une a Stat3 con una afinidad (KD) de 504 nM, bloquea las interacciones peptídicas Stat3-fosfo-tirosina (pTyr) y la activación de Stat3 a 4-6,8 μM, e inhibe selectivamente el crecimiento, la supervivencia, la migración y la invasión de células tumorales dependientes de Stat3. Esta inhibición mediada por el compuesto de Stat3 aberrantemente activa en células tumorales suprime la expresión de c-Myc, Ciclina D1, Bcl-xL, Survivina, VEGF y factor 8 tipo Krüppel, que se identifica como un gen diana de Stat3 que promueve la migración e invasión de células tumorales de mama mediada por Stat3. El tratamiento de células de cáncer de mama con este químico bloquea además la diafonía Stat3–NF-κB, la liberación del factor estimulante de colonias de granulocitos, la molécula de adhesión intercelular soluble 1, el factor inhibidor de la migración de macrófagos/factor inhibidor de la glicosilación, el antagonista del receptor de interleucina 1 y la proteína 1 inhibidora de la serina proteasa, y la fosforilación de la quinasa de adhesión focal y la paxilina, mientras que mejora la expresión de E-cadherina. Inhibe la actividad de unión al ADN de Stat3 in vitro, con un valor IC50 de 6,8±0,8 μM e inhibe preferentemente Stat3-Stat3, sobre la actividad de unión al ADN de Stat1-Stat3, Stat1-Stat1 o Stat5-Stat5. Este agente tiene poco o ningún efecto sobre los niveles de fosfo-Shc, Src, Jak-1/2, Erk1/2 o Akt[1].

La administración intravenosa u oral por sonda de BP-1-102 produce niveles micromolares o de microgramos en los tejidos tumorales e inhibe el crecimiento de xenoinjertos de tumores humanos de mama y pulmón, y modula la actividad de Stat3, los genes diana de Stat3 y los factores solubles in vivo. Este compuesto suprime selectivamente el crecimiento, la supervivencia, la transformación maligna, la migración y la invasión de células malignas que albergan Stat3 constitutivamente activo. Es detectable en concentraciones micromolares en plasma y en microgramos en tejidos tumorales[1].