WHI-P97 JAK inhibidor

El tratamiento de mastocitos con WHI-P97 inhibió la translocación de la 5-lipoxigenasa (5-LO) del nucleoplasma a la membrana nuclear y, consecuentemente, la síntesis de leucotrienos (LT) dependiente de 5-LO después de la reticulación del receptor de IgE/FcεRI en más del 90% a bajas concentraciones micromolares. Este compuesto no inhibe directamente la actividad enzimática de 5-LO, pero previno su translocación a la membrana nuclear sin afectar la señal de calcio requerida[1].

WHI-P97 fue muy bien tolerado en ratones, sin signos de toxicidad a dosis que oscilaron entre 5 μg/kg y 50 mg/kg, y no se alcanzó la DL10 a una dosis de 50 mg/kg cuando se administró como una dosis única en bolo i.p. o i.v. Las concentraciones terapéuticas de este compuesto, que inhiben la síntesis de leucotrienos en mastocitos in vitro, se pudieron alcanzar fácilmente in vivo después de la administración i.v. o i.p. de una dosis única en bolo no tóxica de 40 mg/kg. Mostró una actividad biológica prometedora en un modelo murino de asma alérgica a niveles de dosis no tóxicos. El tratamiento de ratones sensibilizados con ovalbúmina con este producto químico previno el desarrollo de hiperreactividad de las vías respiratorias a la metacolina de manera dosis-dependiente. Inhibió el reclutamiento de eosinófilos en la luz de las vías respiratorias después del desafío con ovalbúmina de manera dosis-dependiente. Este compuesto tuvo una vida media de eliminación (t_1/2) de 58,9 min y un aclaramiento sistémico (CL) de 891 ml/h/kg en ratones CD-1 y una t_1/2 de 84,2 min y CL de 1513 ml/h/kg en ratones BALB/c. Los valores de AUC y Cmax fueron 107,3 μM·h y 296,7 μM, respectivamente, en ratones CD-1, y 58,4 μM·h y 212,7 μM, respectivamente, en ratones BALB/c. El gran volumen de distribución [322 ml/kg en ratones CD-1 y 415 ml/kg en ratones BALB/c; ~6 veces mayor que el volumen plasmático (50 ml/kg)] sugiere que puede distribuirse ampliamente en compartimentos extravasculares[1].