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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
WHI-P97 es un potente inhibidor de JAK-3 con un valor de Ki estimado de 0,09 μM en estudios de modelado y un valor de IC50 medido de 2,5 μM en ensayos de inhibición de la cinasa EGFR.
Objetivos
JAK3
In vitro
El tratamiento de mastocitos con WHI-P97 inhibió la translocación de la 5-lipoxigenasa (5-LO) del nucleoplasma a la membrana nuclear y, consecuentemente, la síntesis de leucotrienos (LT) dependiente de 5-LO después de la reticulación del receptor de IgE/FcεRI en más del 90% a bajas concentraciones micromolares. Este compuesto no inhibe directamente la actividad enzimática de 5-LO, pero previno su translocación a la membrana nuclear sin afectar la señal de calcio requerida.
In vivo
WHI-P97 fue muy bien tolerado en ratones, sin signos de toxicidad a dosis que oscilaron entre 5 μg/kg y 50 mg/kg, y no se alcanzó la DL10 a una dosis de 50 mg/kg cuando se administró como una dosis única en bolo i.p. o i.v. Las concentraciones terapéuticas de este compuesto, que inhiben la síntesis de leucotrienos en mastocitos in vitro, se pudieron alcanzar fácilmente in vivo después de la administración i.v. o i.p. de una dosis única en bolo no tóxica de 40 mg/kg. Mostró una actividad biológica prometedora en un modelo murino de asma alérgica a niveles de dosis no tóxicos. El tratamiento de ratones sensibilizados con ovalbúmina con este producto químico previno el desarrollo de hiperreactividad de las vías respiratorias a la metacolina de manera dosis-dependiente. Inhibió el reclutamiento de eosinófilos en la luz de las vías respiratorias después del desafío con ovalbúmina de manera dosis-dependiente. Este compuesto tuvo una vida media de eliminación (t1/2) de 58,9 min y un aclaramiento sistémico (CL) de 891 ml/h/kg en ratones CD-1 y una t1/2 de 84,2 min y CL de 1513 ml/h/kg en ratones BALB/c. Los valores de AUC y Cmax fueron 107,3 μM·h y 296,7 μM, respectivamente, en ratones CD-1, y 58,4 μM·h y 212,7 μM, respectivamente, en ratones BALB/c. El gran volumen de distribución [322 ml/kg en ratones CD-1 y 415 ml/kg en ratones BALB/c; ~6 veces mayor que el volumen plasmático (50 ml/kg)] sugiere que puede distribuirse ampliamente en compartimentos extravasculares.
RBL-2H3 cells were cultured overnight on 22- × 22-mm coverslips at a cell density of 0.01 × 106/ml with 0.24 mg/ml DNP-IgE. Sensitized RBL-2H3 cells were then treated with 30 μM WHI-P97, this compound, or vehicle before challenge with 20 ng/ml DNP-BSA at 37°C. After stimulation with DNP-BSA, the cells were fixed in cold methanol for 30 min, permeabilized in cold acetone, and blocked with 1% BSA containing nonimmune goat serum. Staining of mast cells with primary and secondary antibodies followed by confocal laser scanning microscopy.
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