Verinurad (RDEA3170) OAT inhibidor

Verinurad (RDEA3170) inhibió la actividad de transporte del URAT1 humano de manera dosis-dependiente, con alta potencia y una IC50 de 25 nM. Inhibió los homólogos de URAT1 relacionados OAT4 y OAT1 con una afinidad aproximadamente 200 veces menor en comparación con URAT1 con valores de IC50 de 5,9 μM y 4,6 μM, respectivamente. El URAT1 humano (IC50=0,025 μM) tiene una afinidad 1.640 veces mayor por este compuesto en comparación con el URAT1 de rata (IC50 = 41 μM). Tiene una alta potencia para el URAT1 humano, y los residuos 35, 365 y 481 contribuyen a su afinidad. El URAT1 humano que lleva una mutación puntual quimérica en la posición 365, en la que la Phe-365 humana es reemplazada por la Tyr-365 de rata (URAT1-F365Y humano o h-F365Y) tiene una IC50 de 4,0 μM, una afinidad significativamente 160 veces menor en relación con el URAT1 humano. Mientras tanto, el URAT1 de rata que lleva la mutación puntual opuesta (URAT1-Y365F de rata o r-Y365F), tuvo una IC50 de 2,9 μM, una afinidad significativamente 14 veces mayor en comparación con el URAT1 de rata[1].

En humanos, la absorción de una dosis única de Verinurad (RDEA3170) es rápida, y la exposición (Cmax y AUC) aumenta con la dosis hasta la dosis máxima probada. La Cmax se alcanza entre 0,5 y 0,75 horas después de la dosis en ayunas, y se retrasa ligeramente a 1,25 horas después de la dosis en estado posprandial. La t1/2 es de aproximadamente 10-15 horas en todas las dosis. Fue bien tolerado en las dosis estudiadas. En la circulación sistémica, este compuesto pareció ser un fármaco de alta depuración (CL/F osciló entre ~30-50 L/h) con una extensa distribución extravascular. La excreción renal se limita a solo ~2%–3% en la orina, lo que sugiere que la mayoría probablemente se elimina en el hígado a través de la biotransformación a metabolitos[2].