Lixisenatide Glucagon Receptor agonista

Lixisenatide protege las células Ins-1 (una línea celular β derivada de rata) de la apoptosis inducida tanto por lípidos como por citoquinas. Más importante aún, este compuesto también previene el agotamiento de insulina inducido por lipotoxicidad en islotes humanos y preserva la producción, el almacenamiento de insulina y la función de las células β pancreáticas in vitro. Los estudios de unión en células CHO-K1 que sobreexpresan el receptor GLP-1 humano muestran que es un agonista del receptor GLP-1 muy potente y selectivo: la afinidad de unión de este químico (Ki = 1,33 ± 0,22 nM) es aproximadamente 4 veces mayor que la del GLP-1 humano (Ki = 5,09 ± 1,19 nM). En más de 80 ensayos de unión diferentes, no exhibe ninguna interacción relevante con otras dianas farmacológicas potenciales, confirmando su alta selectividad por el receptor GLP-1[3].

La vida media de Lixisenatide es de 2 a 4 horas, y se clasifica como un agonista del receptor GLP-1 de acción corta, en comparación con los péptidos basados en GLP-1 de acción prolongada, liraglutide y albiglutide. Este compuesto puede mejorar significativamente la secreción de insulina estimulada por la glucosa. En perros normoglucémicos sanos, las inyecciones subcutáneas únicas de este agente producen reducciones dosis-dependientes de la glucosa plasmática después de una prueba de sobrecarga oral de glucosa y reducen significativamente las excursiones de glucosa posprandial en un 67% en comparación con el placebo sin aumentar las concentraciones de insulina. El efecto de este péptido en las excursiones de glucosa en sangre posprandial en perros está, al menos en parte, relacionado con la inhibición del vaciamiento gástrico y la absorción intestinal retardada de glucosa. También se han demostrado reducciones dosis-dependientes de la glucosa plasmática después de una prueba de sobrecarga oral de glucosa tanto en el ratón db/db como en la rata ZDF. Es importante destacar que esta actividad es glucosa-dependiente, sin efecto a concentraciones fisiológicas de glucosa. En ratones db/db, la administración crónica de este compuesto previene el deterioro progresivo de la tolerancia a la glucosa observado en animales de control y se asocia con reducciones dosis-dependientes significativas de la hemoglobina glicosilada (HbA1c). En ratas ZDF, una infusión subcutánea continua de este agente de 50 μg/kg/día durante 12 semanas disminuye significativamente la glucosa en sangre basal y mejora la tolerancia a la glucosa oral en comparación con los animales de control. No tiene efecto hipoglucémico y no cambia la HbA1c en ratas normoglucémicas. Este químico puede mantener la masa y función de las células beta mediante la estimulación de la proliferación y neogénesis de las células de los islotes, y la inhibición de la apoptosis de las células de los islotes[1]. Preserva la capacidad de respuesta pancreática en animales diabéticos[3].