Name: AG-14361
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S2178
Rating: 5 (37 reviews)

Ga naar

Kwaliteitscontrole

Batch: Zuiverheid: 99.89%

99.89

Gerelateerde doelwitten	HDAC ATM/ATR DNA-PK WRN DNA/RNA Synthesis Topoisomerase PPAR Sirtuin Casein Kinase eIF
Overige PARP Inhibitoren	XAV-939 AZD5305 (Saruparib) Veliparib (ABT-888) PJ34 HCl Iniparib (BSI-201) G007-LK Pamiparib UPF 1069 A-966492 Stenoparib (E7449)

Celkweek, behandeling & werkconcentratie

Cellijnen	Assaytype	Concentratie	Incubatietijd	Formulering	Activiteitsbeschrijving	PMID
LoVo cells	Function assay				Concentration that gives 50% growth inhibition in LoVo cells, activity expressed as GI50, GI50=11.2 μM
Klik om meer experimentele gegevens over de cellijn te bekijken

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit

Moleculair gewicht	320.39	Formule	C₁₉H₂₀N₄O	Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)	3 jaar-20°Cpoeder
CAS-nr.	328543-09-5	SDF downloaden		Opslag van stamoplossingen	1 jaar-80°Cin oplosmiddel 1 maand-20°Cin oplosmiddel
Synoniemen	N/A			Smiles	CN(C)CC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC4=C3N2CCNC4=O

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 51 mg/mL (159.18 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Ethanol : 21 mg/mL

Water : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa	Concentratie	Volume	Moleculair gewicht
=	×	×

Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo Batch:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	4%DMSO 1 ddH2O Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor aangepaste tests.	2.000mg/ml (6.24mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 40 μL of 50 mg/ml clear DMSO stock solution to 960 μL of ddH2O and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

Dosering: mg/kg Gemiddeld gewicht van dieren: g Doseervolume per dier:μL Aantal dieren:

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH₂O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Kenmerken	The 1st high-potency PARP-1 inhibitor with the specificity & in vivo activity to enhance chemotherapy and radiation therapy of human cancers.
Targets/IC₅₀/Ki	PARP1 (Cell-free assay) <5 nM(Ki)
In vitro	AG14361 is minstens 1000 keer potenter dan de benzamiden. De IC50 voor AG14361 is 29 nM in gepermeabiliseerde SW620-cellen en 14 nM in intacte SW620-cellen. Kristallografische analyse van AG14361 gebonden aan het katalytische domein van kippen-PARP-1 toont aan dat het tricyclische ringsysteem van AG14361 zich bevindt in een pocket die is samengesteld uit aminozuurresiduen Trp861, His862, Gly863, Tyr896, Phe897, Ala898, Lys903, Ser904, Tyr907 en Glu988. AG14361 vormt belangrijke waterstofbruggen met Ser904 en Gly863 en een water-gemedieerde waterstofbrug met Glu988. Door AG14361 geïnduceerde groeiremming wordt niet toegeschreven aan PARP-1-gerelateerde effecten, omdat maximale PARP-1-remming wordt waargenomen bij veel lagere concentraties (≤1 μM) dan de GI50. AG14361 bij 0,4 μM beïnvloedt de genexpressie of groei van kankercellen niet, maar het verhoogt de antiproliferatieve activiteit en remt het herstel van potentieel dodelijke γ-stralingsschade in LoVo-cellen met 73%. Bovendien verandert 0,4 μM AG14361 de genexpressie niet substantieel, zoals aangetoond door microarray-analyse. Een blootstelling van 17 uur van A549-cellen aan 0,4 μM AG14361 verandert de expressie van de 6800 genen niet. Hoewel 0,4 μM AG14361 de cellulaire PARP-1-activiteit met meer dan 85% remt, verandert het de genexpressie en celproliferatie in wezen niet, wat aangeeft dat de cellulaire effecten van deze lage concentratie AG14361 specifiek zijn voor PARP-1-remming. Hogere, groeiremmende concentraties van AG14361 beïnvloeden de genexpressie, maar deze effecten zijn waarschijnlijk niet gerelateerd aan PARP-1-remming, omdat celproliferatie gelijk wordt beïnvloed in PARP^-/^- en PARP-1⁺/⁺ cellen. AG14361 wordt snel opgenomen in de bloedbaan en verspreid naar de tumor en lever, met lagere concentraties gedetecteerd in de hersenen. De weefsel-tot-plasma concentratieverhouding geeft aan dat AG14361 na verloop van tijd in tumorweefsel wordt vastgehouden in beide xenograftmodellen, met tumorconcentraties (≥15 μM gedurende 2 uur) die de concentratie overschrijden die nodig is om PARP-1-activiteit in vitro te remmen. AG14361 verbetert de activiteit in alle MMR-competente cellen (1,5-3,3-voudig) maar is effectiever in MMR-deficiënte cellen (3,7-5,2-voudige potentiatie), waardoor resistentie wordt overwonnen. Daarentegen verhoogt benzylguanine de werkzaamheid alleen in MMR-competente cellen, maar is het ineffectief in MMR-deficiënte cellen. AG14361 verbetert de groeiremmende en cytotoxische effecten van topoisomerase I-giften. AG14361 verhoogt de persistentie van door camptothecine geïnduceerde enkelstrengs DNA-breuken.
Kinase Assay	PARP-1 Activiteitsassays
Kinase Assay	De activiteit van full-length recombinant humaan PARP-1 wordt gemeten in een reactiemengsel dat 20 nM PARP-1, 500 μM NAD⁺ plus [³²P]NAD⁺ (0,1–0,3 μCi per reactiemengsel) en geactiveerd kalfs-thymus-DNA (10 μg/mL) bevat bij 25^oC; de reactie wordt na 4 minuten beëindigd door toevoeging van ijskoud 10% (gew./vol.) trichloorazijnzuur. Het reactieproduct [³²P]ADP-ribose, opgenomen in zuur-onoplosbaar materiaal, wordt afgezet op Whatman GF/C glasvezelfilters met een Bio-Dot microfiltratieapparaat en gekwantificeerd met een PhosphorImager. Remming van PARP-1-activiteit door AG14361 bij 0–600 nM wordt gemeten, en de K_i voor AG14361 wordt berekend door niet-lineaire regressieanalyse.
In vivo	Behandeling met AG14361 vóór bestraling verhoogt de gevoeligheid voor radiotherapie van muizen met LoVo-xenografts statistisch significant. AG14361 verhoogt de bloedstroom in xenografts statistisch significant en verhoogt zo mogelijk de medicijnafgifte aan tumorxenografts. In vivo verhogen niet-toxische doses AG14361 de vertraging van LoVo-xenograftgroei, veroorzaakt door röntgenstraling, met 2- tot 3-voudig. Gelijktijdige toediening van AG14361 verhoogt de activiteit tegen LoVo-xenografts statistisch significant, waarbij de vertraging van de tumorgroei wordt verhoogd van 3 dagen naar 9 dagen door AG14361 bij 5 mg/kg en naar 10 dagen door AG14361 bij 15 mg/kg. De combinatie van AG14361 veroorzaakt volledige regressie van SW620-xenografttumoren. De PARP-1-activiteit, gedetecteerd door farmacodynamische assay, in SW620-xenografts wordt met meer dan 75% geremd gedurende ten minste 4 uur na intraperitoneale toediening van AG14361 (10 mg/kg), consistent met de concentratie van AG14361 die in de tumor blijft bestaan.
Referenties	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14709739/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14871963/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16322308/

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, kunt u een bericht achterlaten.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

AG-14361 PARP remmer

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 320.39