SB705498 TRP Channel antagonist

SB705498 (0,3 nM-1 μM) remt krachtig de capsaïcine-geïnduceerde activering van menselijk TRPV1, tot expressie gebracht in 1321N1-cellen of HEK293-cellen, met een schijnbare pK_i van respectievelijk 7,5 of 7,6. Co-applicatie van 100 nM van deze verbinding remt snel, volledig en reversibel hTRPV1 dat tot expressie wordt gebracht in HEK293-cellen. Deze chemische stof heeft geen significant effect op endogene [Ca²⁺]-responsen in HEK293-cellen die worden geproduceerd door muscarine-acetylcholinereceptoractivering met carbachol of door store-operated channel-gemedieerde Ca²⁺-instroom na uitputting van intracellulaire voorraden met de Ca²⁺-pompremmer thapsigargin. Deze verbinding (10 pM-1 μM) heeft ook geen significant antagonistisch effect op de nauwe TRPV1-receptorparaloog TRPV4 die voorbijgaand tot expressie wordt gebracht in HEK293-cellen en wordt geactiveerd met behulp van de synthetische ligand 4α-phorbol-12,13-didecanoate (10 μM). Deze chemische stof vertoont een goede antagonistische potentie tegen zowel ratten- als cavia-TRPV1. Het antagoniseert ratten- en cavia-TRPV1 met een pK_i van respectievelijk 7,5 en 7,3. Co-applicatie van 100 nM tot 10 μM van deze verbinding op de steady state van een aanhoudende capsaïcine-respons leidt tot snelle en volledige remming van hTRPV1 bij -70 mV. Het remt capsaïcine-gemedieerde activering van hTRPV1 met een IC50 van 3 nM en 17 nM bij respectievelijk positieve en negatieve houdingspotentialen (-70 mV en + 70 mV). Co-applicatie van 1 μM van deze chemische stof tijdens de plateauperiode van de respons produceert volledige en reversibele remming van de TRPV1-gemedieerde geleidbaarheid. [1] Deze verbinding vertoont ongeveer gelijke activiteit ten opzichte van meerdere en diverse chemische en fysische modi van TRPV1-receptoractivering. Het vertoont weinig of geen activiteit ten opzichte van een breed scala aan ionkanalen, receptoren en enzymen. Deze chemische stof produceert een volledige blokkering van warmte- en pH-activering van hTRPV1. [2]

SB705498 vertoont een krachtige en reversibele blokkering tegen de verschillende modi van TRPV1-activering, namelijk de vanilloïde (capsaïcine), warmte- en zuur-gemedieerde activering van de receptor. Deze verbinding vertoont uitstekende activiteit bij 10 en 30 mg/kg p.o. met een goede omkering van allodynie. Er is ook aangetoond dat het 80% omkering van allodynie geeft in het cavia FCA-model bij 10 mg/kg p.o.. [2]