Azilsartan Angiotensin Receptor antagoniste

A potent, orally active and specific AII receptor antagonist.

Azilsartan inhibe la liaison spécifique de ¹²⁵I-Sar¹-Ile⁸-AII aux récepteurs humains de l'angiotensine de type 1. Ce composé inhibe également l'accumulation d'inositol 1-phosphate (IP1) induite par l'AII dans l'essai cellulaire avec une valeur d'IC50 de 9,2 nM. Dans des bandelettes aortiques de lapin isolées, il réduit la réponse contractile maximale à l'AII avec une valeur de pD'2 de 9,9. Les effets inhibiteurs de cette substance chimique sur les réponses contractiles induites par l'AII persistent après lavage des bandelettes. [1] Il supprime l'augmentation du taux de glucose plasmatique lors du test de tolérance au glucose oral (OGTT) sans changement significatif de la concentration d'insuline et améliore la sensibilité à l'insuline. Dans le muscle squelettique, cet agent diminue l'expression du TNF-α à des doses de 0,001%. Dans le tissu adipeux, il réduit l'expression du TNF-α mais augmente l'expression de l'adiponectine, du PPARγ, du C/EBα et de l'aP2. [2] Dans des préadipocytes 3T3-L1 cultivés, ce composé améliore l'adipogenèse et exerce des effets plus importants que le valsartan sur l'expression des gènes codant pour le récepteur-α activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARα), le PPARδ, la leptine, l'adipsine et l'adiponectine. Il inhibe également puissamment la prolifération des cellules vasculaires en l'absence d'angiotensine II exogène. [3]

Études de liaison aux radioligands sur les récepteurs AT1 humains

Un essai de liaison par radioligand est réalisé en utilisant des microplaques revêtues de récepteurs AT1 humains contenant 4,4 à 6,2 fmol de récepteurs/puits (10 μg de protéines membranaires/puits). Les puits revêtus de membrane sont incubés avec 45 μL de tampon d'essai (50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA et 0,005% CHAPS, pH 7,4) contenant diverses concentrations d'Azilsartan à température ambiante. Après 90 minutes, 5 μL de ¹²⁵I-Sar¹-Ile⁸-AII (concentration finale 0,6 nM) dissous dans le tampon d'essai sont ajoutés aux puits, et la plaque est incubée pendant 5 heures. À chaque étape, la plaque est brièvement et doucement agitée sur un agitateur de plaque. Dans les expériences de lavage, les membranes sont incubées avec ce composé pendant 90 minutes, puis immédiatement lavées deux fois avec 200 μL/puits de tampon d'essai pour éliminer les composés non liés, et incubées pendant 5 heures supplémentaires avec ¹²⁵I-Sar¹-Ile⁸-AII. La radioactivité liée à la membrane est comptée à l'aide d'un compteur de scintillation et de luminescence TopCount Microplate. Dans les expériences visant à estimer le taux de dissociation de cette substance chimique des récepteurs AT1, les membranes sont incubées pendant 90 minutes avec ce composé à une concentration de 30 nM pour ce composé. Ce composé inhibe la liaison spécifique de ¹²⁵I-Sar¹-Ile⁸-AII à l'AT1 humain d'environ 90%. Les membranes sont ensuite immédiatement lavées deux fois avec 200 μL/puits de tampon d'essai et incubées pendant 240 minutes supplémentaires avec ¹²⁵I-Sar¹-Ile⁸-AII. La radioactivité liée à la membrane est comptée à l'aide du compteur de scintillation et de luminescence TopCount Microplate à 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, 120 minutes, 150 minutes, 180 minutes ou 240 minutes. La liaison non spécifique de ¹²⁵I-Sar¹-Ile⁸-AII est estimée en présence de 10 μM d'AII non marqué. L'AII non marqué est ajouté à nouveau après lavage pour l'expérience de lavage. La liaison spécifique est définie comme la liaison totale moins la liaison non spécifique.

Chez les rats Koletsky, le traitement par Azilsartan abaisse la pression artérielle, la concentration plasmatique basale d'insuline et l'indice d'évaluation du modèle d'homéostasie de la résistance à l'insuline, et inhibe l'augmentation excessive des concentrations plasmatiques de glucose et d'insuline pendant le test de tolérance au glucose oral. Ce composé régule négativement l'expression de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1. [4]